細(xì)胞也內(nèi)卷？中國科學(xué)家首次揭示神經(jīng)干細(xì)胞的生死競爭

然而，對(duì)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的細(xì)胞競爭仍所知甚少。在胚胎發(fā)育期，細(xì)胞為了爭奪有限的空間、能量和營養(yǎng)因子等而發(fā)生激烈的競爭，優(yōu)勝者細(xì)胞存活下來，而失敗者細(xì)胞會(huì)被清除掉。

由此看來，細(xì)胞競爭是一種自然選擇機(jī)制，淘汰掉不適應(yīng)環(huán)境的細(xì)胞，而保留優(yōu)勝者細(xì)胞。在早期胚胎中，干細(xì)胞的快速分裂很可能引發(fā)細(xì)胞之間的激烈競爭。然而在發(fā)育的大腦中，過去對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞之間是否存在競爭及其驅(qū)動(dòng)機(jī)制毫不了解。

近日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所吳青峰團(tuán)隊(duì)在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）雜志上發(fā)表論文，首次報(bào)道了神經(jīng)干細(xì)胞之間的細(xì)胞競爭。他們通過巧妙設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)，揭示了腦發(fā)育過程中神經(jīng)干細(xì)胞競爭的正負(fù)調(diào)控子、時(shí)空屬性和分子特征，并第一次在哺乳動(dòng)物中證明了細(xì)胞競爭對(duì)組織器官大小的調(diào)控作用。

為了探究腦發(fā)育過程中神經(jīng)干細(xì)胞之間是否存在細(xì)胞競爭，吳青峰團(tuán)隊(duì)研究人員首先在雙色嵌合標(biāo)記的基礎(chǔ)上開發(fā)了一種新的嵌合體標(biāo)記與追蹤系統(tǒng)，并利用該方法體系鑒定出兩個(gè)可驅(qū)動(dòng)神經(jīng)干細(xì)胞競爭的因子——Axin2和p53。Axin2突變細(xì)胞在嵌合體環(huán)境中會(huì)被清除掉，成為失敗者細(xì)胞；而p53突變細(xì)胞在嵌合體環(huán)境中發(fā)生顯著擴(kuò)增，成為優(yōu)勝者細(xì)胞。

為了深化研究，他們進(jìn)一步解析了Axin2介導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞競爭的空間特性和分子機(jī)制：不僅揭示了大腦皮層中干細(xì)胞競爭與Wnt的空間梯度存在相關(guān)性，而且發(fā)現(xiàn)Axin2可通過調(diào)控p53的蛋白穩(wěn)定性從而介導(dǎo)細(xì)胞競爭。

如果說使用基因嵌合體誘導(dǎo)技術(shù)觀察干細(xì)胞競爭存在一定程度的人為因素，那么進(jìn)一步探索神經(jīng)干細(xì)胞的內(nèi)源性競爭則是揭秘干細(xì)胞競爭的關(guān)鍵。因此，研究人員收集了1000多個(gè)小鼠大腦對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行了短期和長期克隆分析，發(fā)現(xiàn)位于金字塔頂端的10%神經(jīng)干細(xì)胞最終產(chǎn)生了30-40%的大腦神經(jīng)元，而位于金字塔底層的10%神經(jīng)干細(xì)胞只貢獻(xiàn)了1-2%的神經(jīng)元。值得一提的是，在發(fā)育早期被清除掉的干細(xì)胞則沒有任何機(jī)會(huì)產(chǎn)生子代神經(jīng)元留在大腦中。

研究人員又利用單細(xì)胞和群體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，創(chuàng)建了與細(xì)胞表型（phenotype）、細(xì)胞基因型（genotype）和細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組型（transcriptotype）耦聯(lián)的三個(gè)數(shù)據(jù)集，并在這些數(shù)據(jù)集的基礎(chǔ)上鑒定了細(xì)胞競爭的分子特征，并開發(fā)了失敗者特征評(píng)分系統(tǒng)。這個(gè)方法體系對(duì)干細(xì)胞的評(píng)分高低與Axin2水平呈負(fù)相關(guān)，而與p53信號(hào)通路、壓力響應(yīng)通路、蛋白折疊通路等的激活水平呈正相關(guān)。這些數(shù)據(jù)證明了內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞競爭是存在的，并依賴于競爭調(diào)控子的表達(dá)水平。

既然競爭調(diào)控子的內(nèi)在差異性表達(dá)引發(fā)了神經(jīng)干細(xì)胞之間的競爭，那么把這些競爭調(diào)控子的表達(dá)都調(diào)整到相同的水平，就可以削弱細(xì)胞競爭。研究人員使用了這個(gè)策略，發(fā)現(xiàn)降低神經(jīng)干細(xì)胞競爭可以使大腦皮層發(fā)生一定程度的擴(kuò)張，神經(jīng)元數(shù)目也顯著增多。過去絕大部分細(xì)胞競爭的研究都是在人為誘導(dǎo)后觀測到的，因此解析細(xì)胞競爭的生理作用極具挑戰(zhàn)性，這項(xiàng)研究在哺乳動(dòng)物中首次證明了細(xì)胞競爭對(duì)組織器官大小有調(diào)控作用。

綜上所述，這項(xiàng)研究揭示了神經(jīng)干細(xì)胞之間存在細(xì)胞競爭，并解析了發(fā)育期大腦中干細(xì)胞競爭的正負(fù)調(diào)控子、時(shí)空屬性和分子特征，探索了干細(xì)胞競爭在器官大小調(diào)控中的潛在作用。同時(shí)，這篇論文為研究神經(jīng)細(xì)胞之間的競爭打開了新的大門，提供了方法與策略，也為探索腦腫瘤、腦發(fā)育疾病和神經(jīng)元脆弱性的起源提供了新的視角。