Stem Cells:衰老生態(tài)位可使造血干細(xì)胞的“返老還童”？

2021年4月21日 訊 /生物谷BIOON/ 造血干細(xì)胞的衰老可引起與衰老相關(guān)的白血病以及相關(guān)的免疫重構(gòu)。在體外使用Cdc42（可導(dǎo)致造血干細(xì)胞衰老）活性特異性抑制劑治療衰老的造血干細(xì)胞后，將其移植到年輕的受者體內(nèi)后仍能保持活力。

在該研究中Novella Guidi教授團(tuán)隊(duì)確定了衰老生態(tài)位對(duì)體外再生衰老星狀細(xì)胞功能的影響，結(jié)果表明，衰老生態(tài)位抑制了體外再生造血干細(xì)胞的功能，這至少在一定程度上與衰老生態(tài)位中發(fā)現(xiàn)的低水平細(xì)胞因子骨橋蛋白有關(guān)，這為我們解決衰老生態(tài)位對(duì)衰老造血干細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)恢復(fù)功能的影響提供了思路。

衰老可引起骨髓中造血干細(xì)胞數(shù)量增加，而衰老的造血干細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出重構(gòu)潛能降低、髓系扭曲、基因表達(dá)譜改變、表觀遺傳修飾以及從對(duì)稱分裂到對(duì)稱分裂等一系列的轉(zhuǎn)變。造血干細(xì)胞本身的機(jī)制以及外部信號(hào)(生態(tài)位/微環(huán)境)可導(dǎo)致造血干細(xì)胞衰老。例如，使用特異性Cdc42活性抑制劑casin16降低老年造血干細(xì)胞中Cdc42活性，可以引導(dǎo)老年造血干細(xì)胞功能的恢復(fù)，當(dāng)年老的再生造血干細(xì)胞被移植到年輕的受者體內(nèi)時(shí)，這種年輕的功能仍能維持。
年輕的造血干細(xì)胞，當(dāng)移植到一個(gè)年老的骨髓環(huán)境中時(shí)，確實(shí)會(huì)顯示出老的造血干細(xì)胞的特征。這表明衰老生態(tài)位對(duì)造血干細(xì)胞的功能有很強(qiáng)的影響。根據(jù)這一概念，本研究發(fā)現(xiàn)老年骨髓生態(tài)位中分泌的細(xì)胞因子骨橋蛋白(OPN)水平的下降，是年輕造血干細(xì)胞衰老的標(biāo)志。本研究的目的是確定衰老生態(tài)位是否可能影響返老還童的造血干細(xì)胞的年輕樣功能。

將年老供體（Ly5.1+）的200個(gè)造血干細(xì)胞在體外+/酪蛋白處理16小時(shí)，然后移植到年輕(Y)、年老(A)或年輕骨橋蛋白(OPN)敲除(KO)受體(Ly5.2+)小鼠中。B：年輕、年老OPN KO受體(Ly5.2+)小鼠外周血總白細(xì)胞(PB)中老年人供體(Ly5.1+細(xì)胞)+/酪蛋白的頻率。C：衰老B細(xì)胞+/酪蛋白的頻率。D：衰老T細(xì)胞+/酪蛋白。E：年輕、年老的OPN KO受體(Ly5.2+)小鼠PB中供體來源的Ly5.1+細(xì)胞中的老年髓系細(xì)胞+/酪蛋白。F:年輕、老年和年輕OPN KO受體(Ly5.2+)小鼠供體來源的Ly5.1+LSK細(xì)胞中老年LT-HSCs +/ CASIN 在骨髓的頻率。數(shù)據(jù)基于每組3只受體小鼠的5次重復(fù)實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)了年老的Ly5.1+造血干細(xì)胞移植到年老的Ly5.2+受體中具有“衰老功能”。周圍血液中衰老造血干細(xì)胞對(duì)髓系細(xì)胞貢獻(xiàn)高于骨髓中長期造血干細(xì)胞和短期造血干細(xì)胞。此外，與Y-Y（young-young）組相比，O-A(old-aged)組的骨髓中MPPs（多潛能祖細(xì)胞）的頻率降低，而CMPs（髓系祖細(xì)胞）、GMPs（粒-巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞）和MEPs（巨核紅細(xì)胞祖細(xì)胞）的頻率在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組中相似。我們最近將微管蛋白性分布的造血干細(xì)胞頻率降低作為老年造血干細(xì)胞的一個(gè)新標(biāo)志。移植了Ly5.1+造干細(xì)胞的老年受者的造血干細(xì)胞也顯示了低頻率的造血干細(xì)胞對(duì)微管蛋白的極性傾向。這些關(guān)鍵的對(duì)照實(shí)驗(yàn)的結(jié)果使得在實(shí)驗(yàn)中對(duì)不同類型的生態(tài)位中老齡Ly5.1+造血干細(xì)胞的功能進(jìn)行比較分析。

總之，年輕化的老年造血干細(xì)胞移植到年輕受體后，其持續(xù)的年輕功能依賴于干細(xì)胞內(nèi)在和干細(xì)胞外在因素（生態(tài)位/微環(huán)境）的結(jié)合。當(dāng)再生的老年造血干細(xì)胞被移植到年輕小鼠體內(nèi)時(shí)，其衰老的一些特征又會(huì)回到衰老的表型。對(duì)于某些表型來說，這可能是由于老年生態(tài)位中骨橋蛋白水平的降低。因此，為了在體內(nèi)恢復(fù)衰老的造血干細(xì)胞，需要考慮生態(tài)位對(duì)再生造血干細(xì)胞的影響。

原始出處：Novella Guidi,Gina Marka,Vadim Sakk,et al.?An aged bone marrow niche restrains rejuvenated hematopoietic stem cells.?STEM CELLS 13 April 2021DOI: 10.1002/stem.3372