預(yù)測 | 2023年值得期待的11項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果

作者：北北

2022年對生物制藥行業(yè)來說是像是坐過山車，因?yàn)樗媾R著全行業(yè)的放緩和晚期臨床試驗(yàn)的失敗，以及眾多創(chuàng)新產(chǎn)品的突破和監(jiān)管批準(zhǔn)。2022年，新冠肺炎持續(xù)破壞臨床試驗(yàn)的幾乎所有方面，即從患者招募到供應(yīng)鏈。但盡管如此，2023年有望帶來不同醫(yī)學(xué)分支領(lǐng)域的許多新數(shù)據(jù)（表1）。

表1. 2023年需要重點(diǎn)關(guān)注的臨床試驗(yàn)

本文記錄了11位頂尖專家，就其未來一年內(nèi)參與的頂級臨床試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。

• Roger Albin：對于純粹的科學(xué)問題和臨床實(shí)踐問題，艾塞那肽（exenatide）治療帕金森病三期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)非常有吸引力的試驗(yàn)。艾塞那肽最大的優(yōu)勢在于其本身是一種在老年患者人群中得到廣泛應(yīng)用的藥物的重新應(yīng)用。如果最終能夠有一個(gè)積極的結(jié)果，這是一個(gè)可以真正應(yīng)用于臨床實(shí)踐的非常實(shí)用的方法。

• 該藥物在前期探索中具有合理的臨床前數(shù)據(jù)和一些有希望信號的II期臨床數(shù)據(jù)。而在帕金森氏癥領(lǐng)域，尚未有一個(gè)動(dòng)物模型能夠提供真正的預(yù)測有效性，因此，艾塞那肽就極為可能是最好的選擇。

• 正在積極探尋明確的結(jié)果，無論是積極的還是消極的，對于帕金森氏癥的藥物研發(fā)，同樣重要。

羅杰·阿爾賓（Roger Albin），密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)系神經(jīng)學(xué)教授和運(yùn)動(dòng)障礙診所的聯(lián)合主任。

• 羅伯特·L·科爾曼：2023年，預(yù)計(jì)我所在領(lǐng)域最緊迫和最重要的即將到來的試驗(yàn)結(jié)果是來自ImmunoGen的mirvetuximab soravtan-sine（一款實(shí)驗(yàn)性ADC藥物）。這項(xiàng)研究于2022年11月14日獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，其依據(jù)是一項(xiàng)單臂試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)招募了106名鉑耐藥卵巢癌患者，這些患者的腫瘤具有葉酸受體-α的高表達(dá)，并曾接受過多達(dá)三種先前的治療方案，其中至少一種包括貝伐珠單抗（Avastin）。

• 在加速批準(zhǔn)的情況下，贊助商可以在FDA同意的適應(yīng)癥下銷售他們的藥物——即復(fù)發(fā)的鉑耐藥卵巢癌患者。為了使藥物從加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，以確認(rèn)mirvetuximab soravtan-sine的總體安全性和有效性。在這種情況下，預(yù)計(jì)2023年初將有3期mIrASOl試驗(yàn)的初步結(jié)果。

• 該藥物是抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）；ADC藥物已經(jīng)被用于治療幾種實(shí)體瘤和血液腫瘤，但這是首次用于卵巢癌領(lǐng)域。它將與伴隨診斷的測試保持相一致性，該伴隨診斷測試反映了臨床試驗(yàn)中規(guī)定的腫瘤相關(guān)表達(dá)水平。

• 我們預(yù)計(jì)約三分之一的復(fù)發(fā)性鉑耐藥卵巢癌患者葉酸受體-α高表達(dá)。ADC領(lǐng)域正在快速擴(kuò)張，2022年4月，trastuzumab emtansine（T-DM1）獲批用于乳腺癌，但自從卵巢癌領(lǐng)域一種新的細(xì)胞毒性藥物被批準(zhǔn)以后，這已經(jīng)過去了很長一段時(shí)間。在婦科腫瘤領(lǐng)域，這是 Tisotumab vedotin（2021年9月）用于治療復(fù)發(fā)性宮頸癌患者之后，第二個(gè)獲得批準(zhǔn)的ADC藥物。

• 現(xiàn)在我們在卵巢癌領(lǐng)域正在開發(fā)mirvetuximab soravtan-sine這款A(yù)DC產(chǎn)品。此外，其他幾個(gè)ADC也正在開發(fā)中，如果成功獲得批準(zhǔn)，將在諸多疾病領(lǐng)域進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用探索打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

羅伯特·L·科爾曼，美國腫瘤學(xué)研究所的首席科學(xué)官。

• Simone Spuler: 肌肉干細(xì)胞是唯一能夠再生肌肉的細(xì)胞。在患有遺傳性肌營養(yǎng)不良癥的患者中，這些肌肉干細(xì)胞攜帶基因突變，但這些突變現(xiàn)在可以通過CRISPR–Cas9和其他工具進(jìn)行糾正。糾正肌肉干細(xì)胞意味著肌肉可以重建，這在以前的這些肌營養(yǎng)不良癥患者中是不可能的。

• 肌營養(yǎng)不良癥是一類包含大約50種不同類型的疾病，將導(dǎo)致年輕人和兒童喪失行走能力，或呼吸能力，讓他們常年需要坐輪椅。

• 我們正在研究能夠重建的矯正肌肉干細(xì)胞，并在名為bASKet的試驗(yàn)中對此進(jìn)行研究測試。在bASKet試驗(yàn)中，有兩個(gè)主要問題。第一個(gè)是關(guān)于安全性的。我們希望患者不會發(fā)生任何使病情惡化的事情，例如編碼腫瘤抑制因子的基因的激活。我們進(jìn)行了各種臨床前安全性測試，以排除這種可能性。

• 這些肌肉干細(xì)胞將產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)，其可能尚未被患者的免疫系統(tǒng)識別到，所以它可以攻擊這種外來蛋白。

• 我們將以自體方式將修復(fù)后的細(xì)胞注射到患者體內(nèi)，幾個(gè)月后再進(jìn)行檢查，看看是否有新的肌肉生成。正在探尋的第二個(gè)問題是臨床改善效果。這是監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求我們做的事情。我們希望在2023年6月和7月開始治療患者后的幾個(gè)月內(nèi)獲得第一批數(shù)據(jù)。

Simone Spuler主導(dǎo)肌肉學(xué)臨床試驗(yàn)和臨床肌肉疾病的肌肉學(xué)研究小組，并在德國柏林Max Delbrück中心和Charité-Universit?tsmedizin成立的聯(lián)合機(jī)構(gòu)的肌肉門診進(jìn)行。

• Karen Canfall：15年前首次推出的針對人類乳頭狀瘤病毒（HPV）的預(yù)防性疫苗，可以保護(hù)女性免受宮頸癌的侵害，現(xiàn)在大多數(shù)高收入國家的年輕女孩都可以接種。

• 隨著時(shí)間的推移，更多在年輕時(shí)接受HPV疫苗的女性有資格接受宮頸癌篩查，而在已經(jīng)接種疫苗的人群中尋找最有效的篩查方法是非常重要的。這項(xiàng)試驗(yàn)很重要，因?yàn)樗菄H上第一項(xiàng)在大量接種HPV疫苗的人群中進(jìn)行初級HPV篩查的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

• COMPASS試驗(yàn)還評估了二代HPV檢測平臺和分診檢測技術(shù)，有望提高HPV檢測的總體性能。

Karen Canfall，澳大利亞癌癥委員會癌癥篩查和免疫委員會主席。

• Jordi Salas Salvadó：從未有研究表明，使用低能量的健康飲食和運(yùn)動(dòng)進(jìn)行減肥和維持可以降低超重或肥胖人群患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

• 在美國糖尿病患者人群中進(jìn)行的Look AHEAD試驗(yàn)，在近十年的隨訪中，盡管在長期減肥的干預(yù)措施之間存在顯著差異，但由于缺乏降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的有效性而停止。

• 我們假設(shè)，以減肥為目標(biāo)并以傳統(tǒng)地中海飲食為基礎(chǔ)的強(qiáng)化生活方式干預(yù)計(jì)劃是實(shí)現(xiàn)超重和肥胖患者減肥的可持續(xù)長期方法，并且所實(shí)現(xiàn)的生活方式改變將對心血管發(fā)病率和死亡率產(chǎn)生有益影響。

Jordi Salas Salvadó，西班牙Rovira i Virgili大學(xué)的杰出營養(yǎng)學(xué)教授。

• 奧拉夫·瓦爾韋德：2023年，我們將獲得一種突破性、全口服、安全性的藥物臨床試驗(yàn)測試的完整結(jié)果，該藥物用于治療由布氏羅氏錐蟲引起的昏睡病。

• 這種被忽視的寄生蟲病也被稱為人類非洲錐蟲病，由哲蠅叮咬傳播，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)精神障礙。它在非洲東部和南部流行，進(jìn)化很快，如果不治療，可能在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)死亡。幾十年來，該疾病流行國家的醫(yī)生不得不使用美拉胂醇來治療昏睡病，這是一種砷衍生物，其毒性使得高達(dá)5%的患者死亡。

• 我們的研究團(tuán)隊(duì)開始開發(fā)一系列改進(jìn)的藥物，并在2018年注冊了非辛達(dá)唑，這是一種安全有效的用于治療由岡比亞布氏桿菌引起的相關(guān)疾病的首款口服藥物。

• 這項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評估非辛達(dá)唑與現(xiàn)有藥物美拉胂醇和蘇拉明的療效進(jìn)行比較，以評估非辛達(dá)唑?qū)Σ际蠗U菌引起的昏睡病的療效。全部結(jié)果將于2023年提交給歐洲藥品管理局，我們預(yù)計(jì)將獲得有利的結(jié)果。

奧拉夫·瓦爾韋德（Olaf Valverde），人類非洲錐蟲病團(tuán)隊(duì)的臨床項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。

• Nicola Aceto：我的實(shí)驗(yàn)室對腫瘤轉(zhuǎn)移感興趣。90%以上的癌癥患者在發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)死亡。這是一個(gè)尚未解決的大問題。

• 我們最近發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移主要是由循環(huán)腫瘤細(xì)胞簇（CTC）驅(qū)動(dòng)的，循環(huán)腫瘤細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞的多細(xì)胞集合體，從現(xiàn)有腫瘤中分離出來，在血液中循環(huán)，然后轉(zhuǎn)移。這一發(fā)現(xiàn)也挑戰(zhàn)了轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的傳統(tǒng)認(rèn)知，即轉(zhuǎn)移是一次發(fā)生在一個(gè)細(xì)胞。

• 隨著新技術(shù)的出現(xiàn)，我們終于可以研究患者和動(dòng)物模型的血液樣本，這使我們能夠識別CTC集群。

• 我們還發(fā)現(xiàn)，有一些藥物，如地高辛，能夠分離這些細(xì)胞并溶解細(xì)胞集群，從而在臨床前模型中有效阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移。

• 為了驗(yàn)證作用機(jī)制，我們進(jìn)行了小型的I期試驗(yàn)探索，即搜集晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的血液樣本，當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)CTC簇時(shí)，我們給患者服用藥物長達(dá)3周，在此期間，我們測量CTC簇的豐度和特征。

• 地高辛是一種用于治療心臟病的知名藥物，但它也具備這種減緩轉(zhuǎn)移的作用。如果試驗(yàn)成功，我們預(yù)計(jì)將產(chǎn)生改進(jìn)的簇解離分子，能夠?qū)崿F(xiàn)簇的完全溶解，并專門設(shè)計(jì)用于治療癌癥。這是下一個(gè)令人期待的目標(biāo)：實(shí)現(xiàn)一種旨在阻止癌癥傳播的新型癌癥治療模式。

Nicola Aceto，蘇黎世ETH的分子腫瘤學(xué)副教授。

• Allan Levey：2023年，我預(yù)計(jì)會看到更多關(guān)于lecanemab的同行評審出版物和數(shù)據(jù)，lecanemab為一抗β淀粉樣蛋白（Aβ）抗體，能與可溶性Aβ聚合體結(jié)合，并且促進(jìn)它們的清除。它具有改變阿爾茨海默病疾病病理，緩解疾病進(jìn)展的潛力。

• Eisai于9月下旬宣布了萊卡單抗的大型全球3期Clarity AD臨床試驗(yàn)的陽性結(jié)果。

• 我們在2022年11月底和12月初的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)中看到了大量關(guān)于lecanemab的數(shù)據(jù)，2022年11日29日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇具有里程碑意義的出版物。該出版物提供了大量數(shù)據(jù)供審查和獨(dú)立的二次分析。

• 在阿爾茨海默病中，沒有明確證明的疾病改善治療方法（aducanumab已獲得批準(zhǔn)，盡管臨床療效不確定）。

艾倫·萊維（Allan Levey），埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)系教授和主任，也是埃默里大學(xué)戈伊祖塔阿爾茨海默病研究中心主任。

延申閱讀：文章發(fā)表時(shí)lecanemab還未獲批，2022年1月7日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)由衛(wèi)材（Eisai）和渤健（Biogen）聯(lián)合開發(fā)的Leqembi（lecanemab）用以治療阿爾茨海默病（AD）。lecanemab是近年來靶向β淀粉樣蛋白的第二款創(chuàng)新阿爾茨海默病療法，本次獲批也代表在阿爾茨海默病治療領(lǐng)域的又一項(xiàng)重要進(jìn)展。

• Glenda Gray：2021年12月，我們開始了一項(xiàng)試驗(yàn)，在8個(gè)撒哈拉以南非洲國家的50多個(gè)研究診所中招募了近14500名參與者。

• Ubuntu多中心3期臨床試驗(yàn)將評估抗新冠肺炎mRNA-1273（Moderna）疫苗對感染人類免疫缺陷病毒（HIV）的成年人的療效或與其他增加嚴(yán)重新冠肺炎風(fēng)險(xiǎn)的合并癥。這項(xiàng)試驗(yàn)將包括少數(shù)艾滋病毒陰性者。

• 在我們的研究中，將評估并確定免疫功能低下人群的感染和病毒清除特征。我們預(yù)計(jì)2023年的結(jié)果將表明，艾滋病毒攜帶者以及其他健康狀況下的成年人，為防止面臨嚴(yán)重新冠肺炎風(fēng)險(xiǎn)，需要多少劑量的疫苗。我們還期待獲得的數(shù)據(jù)能說明感染過COVID-19病毒并因此可能具有一定免疫力的人是否需要與未感染者一樣多的疫苗劑量。

• 我們還想知道原始的Moderna疫苗是否劣于新的二價(jià)疫苗（其中包括SARS-CoV-2變異株的刺突蛋白）。mRNA-1273與二價(jià)疫苗的直接比較應(yīng)該讓我們深入了解變體特異性疫苗的效用。我們希望，當(dāng)明年公布這些結(jié)果時(shí)，對于HIV感染者，它們將有助于完善最佳疫苗策略和最佳治療方案。

格倫達(dá)·格雷（Glenda Gray），南非醫(yī)學(xué)研究理事會主席兼首席執(zhí)行官。

• Luigi Naldini：我們都在等待鐮狀細(xì)胞病和地中海貧血基因編輯治療的第一個(gè)長期數(shù)據(jù)。初步研究表明，基因編輯效率很高。關(guān)鍵問題是這些基因移植是否保持穩(wěn)定。

• 我們可能很快就會在2023年看到由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals贊助的基因編輯多中心鐮狀細(xì)胞疾病試驗(yàn)的中期結(jié)果，這是一項(xiàng)針對嚴(yán)重鐮狀細(xì)胞病患者的單臂、開放標(biāo)簽、多中心、單劑量1/2/3期研究。

• 該研究正在評估自體CRISPR–Cas9修飾的CD34+人造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的安全性和有效性。參與者通過中心靜脈導(dǎo)管接受這些細(xì)胞的單次輸注。在不出現(xiàn)不良事件的情況下，驗(yàn)證移植物的長期穩(wěn)定性和多克隆組成至關(guān)重要。最期待的結(jié)果是參與者至少連續(xù)12個(gè)月未經(jīng)歷任何嚴(yán)重血管閉塞危機(jī)。

• 除此之外，我們期待看到的是我們所稱的?‘writing back’?基因的首次臨床測試；也就是說，通過引入較長序列的編輯來糾正基因突變，這在臨床上尚未實(shí)現(xiàn)。

路易吉·納爾迪尼（Luigi Naldini），圣拉斐爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的細(xì)胞和組織生物學(xué)以及基因和細(xì)胞治療教授，也是意大利米蘭圣拉斐爾Telethon基因治療研究所的科學(xué)主任。

• Anssi Auvinen：圍繞PSA（前列腺特異性抗原）標(biāo)記物檢測的證據(jù)充滿了沖突，我們的目標(biāo)是僅檢測與臨床相關(guān)的侵襲性前列腺癌，同時(shí)盡量減少對臨床上不重要的低風(fēng)險(xiǎn)癌癥的診斷，這些癌癥可能構(gòu)成過度診斷（這意味著即使未被發(fā)現(xiàn)和治療，也不會進(jìn)展）。

• 之前的一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，與其他癌癥篩查項(xiàng)目相比，其益處是相當(dāng)?shù)摹５覀兿Ｍ跍p少篩查危害方面，包括過度診斷和不必要的活檢領(lǐng)域，能夠提供更多的啟示。

安西·奧維寧（Anssi Auvinen），芬蘭坦佩雷大學(xué)的健康科學(xué)教授。

參考資料：

Arnold C, Webster P. 11 clinical trials that will shape medicine in 2023. Nat Med. 2022 Dec;28(12):2444-2448. doi: 10.1038/s41591-022-02132-3. PMID: 36581749; PMCID: PMC9798349.