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2022年10月20日，T-knife Therapeutics宣布其針對MAGE-A1的候選療法TK-8001在IMAG1NE臨床試驗中完成首位患者給藥。

黑色素瘤是一種來源于黑色素細胞的惡性腫瘤，是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種。2021年，僅在美國就約有超過10萬名新的黑色素瘤患者確診。全球每年約有35萬名黑色素瘤患者死亡。隨著黑色素瘤生長，癌細胞會滲透到皮膚和粘膜中，最終到達血管或淋巴通道，并迅速傳播到整個身體和主要器官。一旦發(fā)生轉移，患者的5年生存率僅為4.6%。由于死亡率高、轉移率高、治療難度大，黑色素瘤被稱為“癌中之王”。

TK-8001是一款TCR-T細胞療法，在臨床前研究中，其對MAGE-A1表位表現(xiàn)出高親和力和特異性。該IMAG1NE試驗是一項劑量遞增、開放標簽、多中心的1/2期試驗，旨在評估TK-8001在MAGE-A1陽性實體瘤患者中的安全性和初步療效。

值得注意的是，TCR-T細胞療法的關鍵是發(fā)現(xiàn)能夠與腫瘤抗原以高親和力結合的TCR。然而，針對那些雖然在腫瘤細胞中表達，但是也在人體健康細胞中表達的自體抗原，人體T細胞因為會把它們當作自身組織，通常無法生成具有高親和力的TCR。

而該公司的HuTCR轉基因小鼠技術平臺可克服該問題。據(jù)悉，這一平臺產(chǎn)生的小鼠攜帶表達人類TCRαβ的基因序列，并且表達多種人類白細胞抗原（HLAs）。接種人類腫瘤自體抗原的小鼠會把這些抗原當作外來組織，從而產(chǎn)生具有針對性的，高親和力的優(yōu)化TCR。表達這些TCR的基因可以被轉移到人類T細胞中，生成表達高親和力TCR的T細胞。

▲HuTCR轉基因小鼠技術平臺圖示

（圖片來源：T-knife公司官網(wǎng)）

目前，T-knife Therapeutics利用其專有的HuTCR轉基因小鼠平臺已開發(fā)了一系列TCR-T管線用于實體瘤患者治療。

▲?研發(fā)管線（圖片來源：T-knife官網(wǎng)）

近年來，TCR-T療法主要瞄準實體瘤市場，在國際上已經(jīng)成為研究的熱點，但目前大部分處于I/II期和臨床前的早期階段，適應癥包括轉移性非小細胞肺癌、肝細胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宮頸癌等。在國內也有不少企業(yè)在該領域有布局包括賓德生物、華夏英泰、星漢德生物、百吉生物、香雪精準、天科雅、可瑞生物等。而近期，在該領域也取得了一些進展。醫(yī)麥客正在招聘資深醫(yī)藥編輯，月薪10-20k,點擊查看>>>

??7月26日，深圳因諾免疫有限公司自主研發(fā)的靶向HLA-A*02/NY-ESO-1的TCR-T細胞治療“因諾替西爾替-ESO細胞注射液”申報的兩項臨床試驗獲得受理，用于治療晚期實體瘤。

療法通過將患者外周血單個核細胞中的T細胞分離、純化，利用基因工程技術通過病毒表達載體將特異性識別腫瘤抗原NY-ESO-1的TCR基因轉入經(jīng)活化的T細胞。轉導成功的T細胞通過特異性的識別腫瘤細胞表面的HLA-A*02/NY-ESO-1多肽表位復合體被激活，可特異性識別、殺傷組織基因型為HLA-A*02，腫瘤抗原NY-ESO-1表達為陽性的各類惡性實體腫瘤（如：肺癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤和膀胱癌等）。

??9月3日，天科雅的“TC-N201注射液”臨床試驗申請獲得受理。據(jù)天科雅官網(wǎng)顯示，TC-N201注射液是一款免疫抑制分子修飾的TCR-T產(chǎn)品，適應癥為肺、消化道癌。

目前，針對行業(yè)痛點，天科雅建立了一系列技術平臺，例如，其獨創(chuàng)的TCR篩選平臺以解決靶點缺乏痛點。人工智能高通量單細胞篩選平臺，可在6周內克隆靶向TCR，遠超行業(yè)平均水平；TURBO-T細胞改造平臺可在創(chuàng)新T細胞藥物加載腫瘤微環(huán)境改造因子，激發(fā)廣譜抗腫瘤免疫以對抗異質性。

??9月24日，普瑞金的“靶向HLA-A*02:01/NY-ESO-1的TCR-T細胞注射液”申報臨床，用于治療不可切除、復發(fā)性或轉移性的軟組織肉瘤。

據(jù)悉，普瑞金的TCR-T研發(fā)平臺，以HLA-A*02:01/NY-ESO-1157-165為靶點，從野生型T細胞克隆出發(fā)，最終獲得高親和力、特異性TCR，高親和力TCR進一步通過第三代慢病毒載體轉導T細胞，改造后的T細胞（TCR-T）能特異性識別通過HLA-A*02:01遞呈的NY-ESO-1抗原肽復合體，并對腫瘤細胞形成有效的殺傷。

結語

近些年，隨著生物制藥的大熱，細胞免疫療法成為最璀璨的一顆新星。其中，CAR-T療法因在血液瘤中取得的佳績名聲大噪。而同屬于免疫療法的TCR-T賽道，在實體瘤領域臨床前和臨床研究中顯示出巨大的潛力，其市場相對寬敞，亟待挖掘。未來，TCR-T必將展現(xiàn)出其獨有的魅力，給腫瘤患者解除病痛帶來希望。

參考資料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/t-knife-therapeutics-announces-dosing-of-first-patient-with-tk-8001-in-the-imag1ne-phase-1-2-clinical-trial/

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