Cell Metab丨分泌型磷脂酶A2通過水解細胞外囊泡促進淋巴瘤生長

包括外泌體在內的細胞外囊泡 (EV) 通過轉移蛋白質和microRNA貨物充當細胞間通訊介質，但EV中脂質的作用此前并不清楚。來自日本東海大學的研究人員在Cell Metabolism雜志上發表文章，發現分泌型磷脂酶sPLA2驅動了腫瘤衍生EV的水解，不僅增加了脂質介質的產生，而且在體外和體內改變了EV的大小、形態和功能。該研究結果強調了EV在癌癥中作用的非典型機制，并為sPLA2在淋巴瘤發生中的作用提供了新的見解。

細胞外囊泡 (EVs)，包括微粒或外泌體（直徑 100-1,000 nm，由質膜脫落產生）和外泌體（直徑40-150 nm，由多囊內體途徑產生），在各種生物的細胞間通訊中發揮關鍵作用過程。腫瘤衍生的EV支持了腫瘤的發展和轉移，促進蛋白質、mRNA 和 microRNA從癌細胞轉移到基質細胞中。?

愛潑斯坦-巴爾病毒 (Epstein-Barrvirus，EBV) 是一種對B細胞具有強烈吞嗜性的人γ-皰疹病毒，可誘導細胞永生化和異常增殖，從而導致淋巴瘤的發展。臨床上，EBV(+) 病例在霍奇金淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤 (DLBCL) 中的預后比EBV(-)病例要差。在EBV誘導的淋巴瘤形成中，攜帶病毒miRNA（例如BART）的EV被吞噬細胞捕獲，促進了有利于淋巴瘤擴張的組織微環境。然而，人們對EV中的另一個重要組分——脂質——在腫瘤發展中的作用知之甚少。

EV膜富含具有二飽和脂肪酰基鏈的鞘脂、膽固醇和磷脂酰膽堿 (PC)，這可能部分解釋了EV的膜剛度加強。EV表面的磷脂酰乙醇胺 (PE) 和磷脂酰絲氨酸 (PS)對受體細胞攝取EV至關重要。EV還富含縮醛磷脂，這可能會影響它們的釋放和剛性。最近的一些綜述研究總結了當前與EV脂質相關的內容（Record et al., 2018; Skotland etal., 2019; Subra et al., 2010）。然而，由于EV的異質性、純度以及大量脂質種類量化的技術限制，對EV中脂質的性質和功能仍然缺乏理解。

脂質介質是各種腫瘤相關生物反應的關鍵調節劑。這些包括ω6花生四烯酸 (AA; C20:4) 衍生的類花生酸，發揮促炎或抗炎作用的前列腺素 (PG) 和白三烯 (LT)，ω3多不飽和脂肪酸(PUFA，包括二十碳五烯酸[EPA; C20 :5]、二十二碳五烯酸 [DPA；C22:5] 和二十二碳六烯酸 [DHA；C22:6]）衍生的促分解脂質介質 (SPM)，例如促進炎癥消退的分解素、maresins和保護素，以及參與發育、炎癥和癌癥的溶血磷脂酸 (LPA) 等溶血磷脂介質。據報道，EV含有PGs和 LTs以及它們的生物合成酶。然而，尚不清楚脂質介質是否確實在EV中儲存或產生，如果是，脂質是否會影響EV依賴性生物事件，如炎癥和腫瘤形成。

脂質介質的生物合成是通過磷脂酶A2 (PLA2) 介導的磷脂水解啟動的。分泌型PLA2 (sPLA2) 家族是一組細胞外脂肪分解酶，包含 11 種具有不同分布和底物特異性的異構體。每種sPLA2 通過不同的脂質途徑調節多種病理生理事件，以響應微環境變化。據報道，sPLA2-IIA、-V 和-X 在體外具有水解微粒中磷脂的能力。然而，人們對細胞外微環境中的哪些膜成分在體內條件下充當 sPLA2s 的水解底物仍然知之甚少。

在這項研究里，研究人員發現淋巴瘤來源的EV的促腫瘤發生作用是通過分泌型sPLA2驅動的脂質代謝而增強。在EBV驅動的淋巴瘤的巨噬細胞中誘導的sPLA2-X對EV磷脂的水解，使脂肪酸、溶血磷脂及其代謝物的產生增加。sPLA2處理的EV更小且會自聚集，表現出更好的攝取性，并增加了腫瘤相關巨噬細胞中的細胞因子表達和脂質介質信號傳導。內源性 sPLA2的藥理學抑制能夠減少了EBV 感染的人源化小鼠淋巴瘤的生長，而用 sPLA2 修飾的 EV 治療逆轉了這種表型。此外，人DLBCL淋巴瘤中的sPLA2表達與患者存活率呈負相關。總體而言，sPLA2 介導的EV修飾促進了腫瘤的發展，突出了EV作為sPLA2的細胞外水解靶點的機制和作用。