1型糖尿病發病機制及干細胞治療機制的研究進展

1型糖尿病（T1DM）是在遺傳易感性基礎上，由外界環境因素作用引起自身免疫功能紊亂，導致胰島細胞 損傷和破壞，最終導致胰島功能衰竭的一種自身免疫性疾病。

目前基本的治療為體外注射胰島素，但這并不能改善損傷胰島的 修復及抑制體內反復的自身免疫反應；此外，胰島移植作為一種有效的治療手段，尚存在同種異體免疫排斥的問題，

1型糖尿病發病機制：T1DM是一種自身免疫系統錯誤地攻擊和損傷胰島β細胞的自身免疫性疾病。遺傳易感性、環境因素和免疫因素均參與其發生發展，發病機制迄今尚未完全闡明。多數認為T1DM是在遺傳易感性基礎上，在外界環境作用下，引起自身免疫功能紊亂， 導致胰島細胞的損傷和破壞，最終導致胰島細胞功能衰竭而發病。

干細胞治療T1DM的作用機制

有研究發現， 注射MSC可顯著改善小鼠糖尿病的發病率。近年來多項MSC臨床研究證明了其安全性和有效性。MSC移植可有效改善患者的各項代謝指標，減少胰島素的需要量，且無嚴重不良反應。因此，MSC成為治療TIDM的新希望。

多向分化潛能：MSC在特定的條件下，可分化為多種組織細胞，同時在趨化因子的介導下，MSC遷移到組織損傷部位并分化為組織特異性細胞和連接細胞，替代 受損細胞，從而起到組織再生和修復的作用。

已有實驗結果顯示，在3D培養條件下，通過不同的化學誘導方法可將食蟹猴骨髓MSC分化為胰島素分泌細胞（IPC），且分化獲得的細胞均表現出葡萄糖刺激下的胰島素分泌，說明MSC能分化為具有胰島素分泌功能的IPC。

免疫調節作用：MSC的低免疫原性和免疫調節特性使其在單 獨移植和與胰島聯合移植中具有廣闊的應用前景。

MSC無論對固有免疫細胞還是對獲得性免疫細胞都有較強的免疫調節作用，其主要通過兩種方式發揮免疫調節作用：一種是旁分泌細胞因子，另外一種是細胞與細胞間直接接觸作用。

旁分泌作用：在T1DM的發展過程中，Th1細胞是破壞β細胞的主要效應T細胞。

MSC可通過增加Treg數量和Th2細胞相關細胞因子，抑制CTL的增殖和顆粒酶B的釋放，分泌大量的CXC基序配體12（CXCL12）（一種促進CD8+T細胞歸巢的趨化因子），來降低CTL的功能，減少β細胞的破壞。

細胞與細胞間的直接接觸作用：MSC與T細胞的直接接觸在T細胞的免疫調節中發揮重要作用。

Bassi等研究表明， ADSC治療可有效改善近發T1DM，其通過降低Th1免疫應答，調節T細胞增殖，從而改善胰腺β細胞的功能，且可維持糖尿病NOD小鼠高血糖的長期逆轉。

臨床進展及研究案例

臨床進展：Vertex制藥公司2021年宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準了新藥臨床試驗申請（IND），使該公司能夠啟動VX-880的臨床試驗。VX-880是一種干細胞衍生的、完全分化的胰島細胞療法，用于治療1型糖尿病（T1D）。

研究案例

目的：臍血間充質干細胞治療T1DM，觀察其療效和安全性。

方法：6例T1DM患者，年齡分別18歲、22歲、26歲。體質量指數分別是22.3、21.5、21.6。在患者及家屬知情同意的情況下于我院介入室行為介入術，臍血間充質干細胞靜脈注入胰背動脈。術后隨訪其臨床癥狀及各項指標的變化，進行綜合分析。

結果：6例患者胰島素需要量較前下降30%~50%，胰島功能較前明顯改善，糖化血紅蛋白從9.85%~13.26%下降到6.7%~7.8%，糖尿病酮癥隨訪期間未發生。結論臍血間充質干細胞作為干細胞的一種是治療T1DM的新途徑，在臨床應用中顯示出其特有的效應。

展望：MSC在治療糖尿病方面有著巨大的潛力，近年來針對T1DM研究焦點主要集中在利用MSC改善胰島炎癥和胰島β細胞破壞，調節免疫細胞的發育及細胞因子的分泌，以及預防遠期并發癥的發生。

總之，干細胞療法有望在不久的將來實現一型糖尿病的高效治療，幫助數以億計的患者重返健康不再遙遠。