干細胞療法能否撬動腦中風千億藍海？中美臨床試驗數量相當，但產業化差距巨大

” 中風后，時間就是大腦 “，這句話被用來形容中風的風險。

中風是一種急性腦血管病，由大腦缺血或出血引起， 因其發病比較急，故又稱 ” 腦卒中 “。在中國，每 12 秒就有一人中風，每 21 秒就有一人死于中風。根據世界衛生組織的統計，中風已成為全球第二大死亡原因，在美國，每年新增中風患者近 80 萬人，約 13.7 萬人因此而死亡。中國腦中風發病率排名世界第一，比美國高出一倍，同時腦中風也不再局限在中老年人群體中。

近年來，干細胞治療中風逐漸成為業界關注的一種新興療法。日前，加州大學洛杉磯分校的研究人員在 Science Translational Medicine 上發表了一篇論文，結果顯示，一次性注射實驗干細胞療法可以修復中風或者癡呆小鼠的腦損傷并改善記憶。

（來源：AAAS）

研究人員使用的細胞是神經膠質細胞的一種特殊類型，是多能干細胞（hiPSC）中分化出來的富含神經膠質（GEP）的細胞，稱為 hiPSC-GEPs。注射后，細胞進入大腦的受損區域，分泌生長因子，刺激大腦的干細胞產生修復反應。激活該修復過程不僅限制了損傷的進程，而且還增強了新的神經連接的形成并增加了髓磷脂的產生。

該論文的研究人員表示，如果該療法在人體臨床試驗中是安全有效的，那么該細胞將被批量生產，作為治療患有皮層下白質中風（WMS）患者的一次性療法，WMS 類型的中風占所有中風類型中的 30%。

中風類藥物稀缺

就在前兩天，適逢清華大學 110 周年校慶之際，IDG 資本創始董事長熊曉鴿宣布，IDG 資本將繼續向清華大學 – IDG / 麥戈文腦科學研究院進行捐贈，用于專業人才引進和學術交流。十年前，IDG 的創始人及董事長麥戈文先生就對清華大學進行了捐贈，讓腦科學研究在中國生根發芽。

很多國家都有腦研究計劃，美國、日本、歐盟的腦研究計劃規模都不小。中國科學家經過 4 年討論，終于在 2018 年正式確定了 ” 中國腦計劃 ” 的內容。2020 年 11 月，科技部召開了中國腦計劃第一次中心專家會議，會議透露：未來中國將拿出 540 億元，正式推進中國腦計劃的發展。

目前，腦科學研究最關鍵的問題就是理解大腦圖譜結構，由于其復雜的結構，腦部疾病也不在少數，比如中風、腦瘤、神經退行性疾病、癲癇、畸形等。

（來源：health.insuresavvy.com.my）

腦部疾病的發病機制和臨床治療都很復雜。比如抗癲癇藥物的研究中，由于癲癇病因的多樣性，遺傳異質性和發病機制不同，目前尚未發現能從根本上治愈癲癇的藥物，現有藥物只能緩解癲癇發作；一些神經退行性疾病比如阿爾茲海默癥，甚至都沒有確切的發病機理，20 年內，FDA 也沒有批準任何治療藥物上市。

由于發病迅速，中風是全球第二大致死原因，其中最常見的類型是急性缺血性腦卒中。目前，在研藥物都是針對改善供血、保護神經細胞的結構和功能為目的。以國際上常用的溶栓治療為例，FDA 僅僅批準了組織纖溶酶原激活物（tPA）用于腦卒中的治療。但由于該藥治療窗口較窄，具有出血的風險，所以僅適用于部分患者。

2019 年，由先聲藥業研發的一類新藥先必新 （依達拉奉右莰醇注射用濃溶液）獲批上市，用于治療缺血性腦卒中，這也是近 5 年來腦卒中領域唯一獲批的新藥。

截至 2020 年上半年，中國共有 12 款中風治療藥物處于臨床階段或等待新藥審批。據統計，中國卒中用藥市場規模已超千億元，但新上市的藥物少之又少，該領域迫切需要開發新療法。

干細胞治療中風潛力巨大

近年來，干細胞開始在治療中風等領域大展拳腳。

干細胞是一種具有自我更新和自我分化獨特能力的細胞，已經被廣泛應用于治療多種神經退行性疾病，包括中風等。多年來，研究人員已經探索了多種干細胞的治療潛力，包括成體干細胞、臍帶血、胎盤來源等來源的干細胞。

” 無疑，干細胞技術在治療腦血管病的應用中有非常廣泛的前景，目前在進行的一些臨床 II 期試驗，為我們設計下一步的臨床研究提供了很好的證據。” 首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科教授劉麗萍十分看好干細胞治療中風的潛力。

大量研究顯示，干細胞可以通過抑制炎癥、調節免疫應答、分化為神經元或者內皮細胞，促進神經突觸重塑，神經元再生和血管再生，從而治療中風，同時可以改善中風后遺癥。

治療中風的干細胞在類型和來源方面各有千秋、各顯神通。根據干細胞來源，可以分為胚胎干細胞、成體干細胞，后者包括間充質干細胞、神經干細胞、其他類型干細胞；根據干細胞分化潛能，可以分為多能干細胞、全能干細胞、單能干細胞。

圖 | 干細胞（來源：tekcrispy.com）

一般來說，治療中風最常用和探索最廣泛的干細胞類型是間充質干細胞 ( MSC ) ，其中骨髓和脂肪組織來源的 MSC 最常見、研究最為廣泛。MSC 具有自我更新和多向分化能力，可以分化為神經元神經膠質細胞，具有一定的神經修復潛能。目前，MSC 是大多數臨床研究中應用最多的干細胞類型。

另一類最常見用于治療中風的干細胞類型是神經干細胞 ( NSCs ) ，其具有分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞的潛能，是恢復神經功能最合適的候選細胞。

誘導多能干細胞 ( iPSC ) 同樣備受關注，其最大價值在于能夠分化成不同組織的細胞，并對受損組織進行修復。與其他類型干細胞相比，iPSC 具有非免疫原性、容易獲取、不會引發倫理關注等優勢。

有研究表明，胎盤羊膜干細胞治療中風具有明顯優勢，比如說這些細胞沒有免疫排斥風險，無需匹配和培養等。

仍有 3 大難題需要解決

全球范圍內利用干細胞治療中風的基礎科研正在如火如荼的展開。在 Google Scholar 上按照關鍵詞搜索，從 2017 年至今可以搜索到 28,700 條文獻紀錄。

隨著利用干細胞治療中風在基礎科研方面不斷取得進展，產業化方面也開始逐步推進。

據全球最大的臨床試驗注冊庫和資料庫 ClinicalTrials 數據顯示，截止目前，全球正在進行的臨床試驗共有 44 項（不包括暫停、已終止、已完成、撤銷的臨床試驗），其中絕大多數試驗處于臨床 I、II 期研究階段。這些臨床研究一定程度上表明，干細胞在治療中風方面正在不斷取得一系列重要進展。

從地域劃分，干細胞治療中風臨床試驗在美國正在進行 11 項，中國正在進行 8 項，日本 1 項、韓國 2 項，其他國家 22 項。從試驗數量來看，美國在利用干細胞治療中風的臨床試驗處于絕對領先地位，中國緊隨其后。

在產業化進展上，美國一騎絕塵，臨床試驗進展最快已進入 III 期，國內進展比較快的管線絕大多數以引進為主。

圖丨全球部分利用干細胞治療中風在研管線（來源：生輝根據公開資料整理）

” 未來我們將聯合美國 Stemedica 公司開展多中心臨床試驗，加快干細胞藥品在國內的上市步伐，努力開發出首個腦卒中的干細胞藥物。” 九芝堂美科 CEO 高巖嵩曾表示。該公司是一家專注于干細胞藥品和再生醫學產品生產、研發和銷售的生物科技公司。

2020 年 7 月，九芝堂美科和北京天壇醫院正式簽署臨床試驗合作協議，將共同開展干細胞療法治療缺血性腦卒中的臨床研究。今年 1 月，這項研究正式啟動，這也是中國首個進口干細胞臨床試驗。

但目前，尚無一款治療中風的干細胞療法獲批上市。

此前，中國科學院院士、昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院院長季維智曾提到干細胞從研究到臨床應用有待解決的三個關鍵科學問題。

第一，如何保持干細胞的多能性。多能性決定了干細胞具備能夠分化成我所需要的器官、組織細胞的能力，以達到修復或者再生的目的。

第二，要實現大量的體外擴增。達到一定數量，干細胞才達到治療目的，因此要保證細胞質量的穩定性，并具備批量生產的能力。

第三，干細胞的安全性和有效性。干細胞有很強的再生能力，被注入患者體內可能無限生長而誘發腫瘤，這就是它的不安全性。所以，在進行干細胞臨床試驗的時候，必須要進行臨床前的安全評價。

參考資料：

New Stem Cell Therapy Opens Doors for Treating Stroke and Dementia

https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

https://www.prnasia.com/story/305564-1.shtml