溶瘤病毒的腫瘤直接殺傷作用
病毒直接感染宿主細胞導(dǎo)致死亡是溶瘤病毒抗癌的主要機制之一，即直接發(fā)揮溶瘤活性。對病毒進行改造可以讓病毒特異性地進入癌細胞內(nèi)，導(dǎo)致細胞裂解，進而殺死癌細胞。
溶瘤病毒在癌細胞中選擇性復(fù)制，從而發(fā)揮直接殺傷作用，導(dǎo)致癌細胞裂解.參考資料：The emerging field of oncolytic virus-based cancer immunotherapy
其中重要的一點是識別哪些細胞是正常細胞、哪些細胞是癌細胞，這樣就可以讓溶瘤病毒發(fā)揮癌細胞的特異性殺傷作用。而關(guān)鍵的一點就是當(dāng)溶瘤病毒引發(fā)癌細胞裂解后產(chǎn)生的免疫反應(yīng)——這就是溶瘤病毒的另一大特性，即間接的抗腫瘤作用，激活免疫。
溶瘤病毒的免疫激活抗癌作用
溶瘤病毒之所以可以發(fā)揮出良好的抗腫瘤作用，其中大部分原因是其可以激活人體自身的免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤效果，其中主要包括誘導(dǎo)產(chǎn)生全身性的抗腫瘤反應(yīng)以及改變腫瘤微環(huán)境。
誘導(dǎo)全身性抗腫瘤反應(yīng)
在溶瘤病毒進入癌細胞中時，會誘導(dǎo)腫瘤細胞免疫原性細胞死亡，癌細胞死亡裂解后就會釋放出自身的相關(guān)抗原，會直接刺激多種免疫細胞發(fā)揮作用：
T細胞：溶瘤病毒可以釋放細胞因子如I型干擾素n、腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細胞介素12 (IL12)、細胞DAMPs、和病毒病原體相關(guān)分子模式(PAMPs) 會促進抗原提呈細胞(APCs)的成熟，從而激活抗原和/或病毒特異性CD8+ T細胞反應(yīng)。一旦激活，幼稚的CD8+ T細胞會產(chǎn)生細胞毒性效應(yīng)T細胞并轉(zhuǎn)移到腫瘤部位，介導(dǎo)抗腫瘤免疫；
NK細胞和巨噬細胞：溶瘤病毒會直接或間接激活自然殺傷(NK)細胞和巨噬細胞?；罨募毎拘訬K細胞通過釋放細胞溶解成分，并促進細胞表達IFN-γ和TNFα。這些細胞因子使支持腫瘤的M2巨噬細胞向促炎的M1表型轉(zhuǎn)化同時招募更多的免疫細胞進入呈現(xiàn)抗原的腫瘤微環(huán)境(TME)中，進而進一步激活免疫，并釋放出更多的細胞因子，不斷增強先天抗腫瘤免疫作用。
DC細胞：在識別出溶瘤病毒感染后，樹突狀細胞(DC)也會被激活并轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒鞝顟B(tài)。通過分泌細胞因子和趨化因子，樹突狀細胞可以進一步誘導(dǎo)先天免疫出現(xiàn)反應(yīng)?；罨臉渫粻罴毎軉涌乖禺愋缘腡細胞，通過在MHC分子上呈遞病毒抗原來誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫，并與共刺激分子和炎癥細胞因子一起發(fā)揮重要作用，從而克服腫瘤相關(guān)的免疫抑制，促使免疫細胞發(fā)揮出更強大的腫瘤殺傷作用。
溶瘤病毒進入到人體的免疫環(huán)境中可以誘導(dǎo)產(chǎn)生全身性的免疫反應(yīng).圖片來源：The emerging field of oncolytic virus-based cancer immunotherapy
改變腫瘤微環(huán)境“由冷到熱” 腫瘤微環(huán)境（TME）是實體腫瘤發(fā)生發(fā)展中一個重要的幫手，根據(jù)腫瘤組織中的細胞因子和免疫細胞水平我們可以將腫瘤微環(huán)境區(qū)分為“冷”和“熱”；在冷腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的浸潤更少、細胞因子水平更低，患者的預(yù)后更差；而熱腫瘤微環(huán)境患者的預(yù)后則可以得到有效提升。 已有的研究顯示，溶瘤病毒治療可以瓦解冷腫瘤微環(huán)境，促使其轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤微環(huán)境。溶瘤病毒不會受到TME的限制，這樣當(dāng)其進入并殺死癌細胞后，可以促使免疫抑制減弱，而且癌細胞死亡后釋放的相關(guān)抗原可以進一步招募免疫細胞到腫瘤部位，最終使腫瘤微環(huán)境從“冷”變“暖”，從而促進免疫細胞浸潤，提升治療效果。 溶瘤病毒可以將腫瘤免疫微環(huán)境從“冷”重塑為“熱”，從而促使免疫細胞發(fā)揮更好的治療效果.參考資料：The emerging field of oncolytic virus-based cancer immunotherapy 由此，我們可以看到溶瘤病毒不僅可以直接針對癌細胞發(fā)揮作用，還可以解除免疫微環(huán)境的抑制作用，這將給免疫治療帶來更多可能性。這些特性使得溶瘤病毒具備和其他免疫療法一樣，具備和其他藥物聯(lián)合使用提升治療效果的潛力。那么接下來，就讓我們一起看看溶瘤病毒聯(lián)合療法在臨床上的實際應(yīng)用情況。
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