抗腫瘤的分子靶向治療簡史

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癌癥是全球疾病相關死亡的主要原因之一。根據分期、可切除性、生物學、共病和患者的整體功能表現，多種治療方式，如手術、放射治療和全身抗癌治療，已被應用于臨床癌癥治療，單獨、聯合或依次進行。全身抗癌治療，包括細胞毒性化療、激素藥物、靶向治療和抗腫瘤免疫治療等。腫瘤的分子靶向治療是依據已知腫瘤發生中涉及的異常分子和基因，設計和研制針對特定分子和基因靶點的藥物，選擇性殺傷腫瘤細胞。

腫瘤靶向治療可能包括以下：傳統的分子靶向藥物，如小分子抑制劑或抗體，專門抑制參與生長、增殖和生存的信號轉導通路；激素類藥物，如雌激素受體(ER)拮抗劑和芳香化酶抑制劑，已被用于治療激素受體(HR)依賴性乳腺癌和男性和女性生殖性癌癥；免疫檢查點抑制劑[例如，針對程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)、程序性死亡配體1 (PD-L1)或細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)的抗體]，可直接或間接激活宿主抗腫瘤免疫；甚至是干擾特定細胞靶點的靶向細胞毒性治療(如甲氨蝶呤，一種二氫葉酸還原酶抑制劑)。

圖1、腫瘤細胞的十大特征及靶向治療

分子靶向治療簡史

Paul Ehrlich在19世紀90年代首次提出了靶向治療的概念，將其作為一種“魔術子彈”，對目標完全特異，因此安全，沒有任何額外的毒性。由于對癌癥的病因學和生物學知識不足，這一理論最初被應用于傳染病，隨著癌癥研究的不斷深入，它已經擴展到癌癥治療。曲妥珠單抗(一種抗HER2單克隆抗體)和伊馬替尼(一種靶向BCR-ABL融合介導的異常激活ABL激酶的小分子酪氨酸激酶抑制劑)分別于1998年和2001年開發并獲得臨床批準，用于治療HER2陽性乳腺癌和費城染色體陽性慢性粒細胞白血病。伊馬替尼在臨床的成功已成為小分子激酶抑制劑廣泛應用于抗癌治療的范例，主要分子靶向治療的發展時間表如圖1所示。

圖2、獲批的分子靶向治療藥物的時間表

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分子靶向治療的類型

分子靶向治療的兩種主要類型是單克隆抗體(mAbs)和小分子激酶抑制劑(SMKIs)。單抗靶向細胞外配體(例如，貝伐珠單抗靶向血管內皮生長因子VEGF)、膜受體(例如，曲妥珠單抗靶向HER2和西妥昔單抗；panitumumab靶向EGFR)和膜結合蛋白(例如，rituximab靶向CD20)，通過配體結合封鎖、配體-受體相互作用中和或目標分子內化/降解起作用。

由于蛋白激酶的失調(如基因突變的激活、基因擴增、自主激活和染色體重排)與癌癥發生發展有關，蛋白激酶被視為開發分子靶向治療的重要靶點。根據蛋白激酶的亞細胞定位、底物類型和在癌癥中的標志作用，蛋白激酶被分為受體酪氨酸激酶、非受體(細胞質)酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶和脂質激酶。SMKIs通過幾種作用模式阻斷上述激酶的酶活性。

I型激酶抑制劑結合在酶活性構象的ATP結合口袋[DFG (Asp-Phe-Gly)-in and αC-helix-in]，而I1/2型或II型抑制劑結合在酶的非活性構象(I1/2型：DFG-Asp in；II型：DFG-Asp out)。III型和IV型抑制劑通過結合靠近ATP結合袋的位點或遠離激酶底物結合位點的ATP結合袋的位點來抑制激酶活性。V型抑制劑作為二價抑制劑與激酶的兩個不同部分結合。VI型抑制劑共價結合酶抑制激酶活性。

圖3、選擇性激酶抑制劑類型

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分子靶向治療的作用機制

分子靶向治療通過抑制細胞增殖、轉移和血管生成、誘導細胞凋亡、逆轉多藥耐藥等多種機制達到抗癌效果。一些分子靶向治療藥物也通過增強CD8+T細胞的招募和自然殺傷細胞的細胞毒性，下調免疫抑制髓細胞，誘導免疫原性細胞死亡，單獨或聯合化療藥物，促進宿主抗腫瘤免疫。治療性單克隆抗體通過Fab區結合到腫瘤細胞的靶蛋白上，并通過抗體的Fc區識別免疫細胞，在腫瘤細胞和免疫細胞之間建立橋梁，從而對腫瘤細胞產生調理作用和抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。最近的一項研究表明，中性粒細胞介導trogoptosis，即相互作用細胞的表面分子轉移到免疫細胞上的現象，導致抗體調控癌細胞的溶解死亡/壞死。mAbs和SMIs還通過激活補體和補體依賴的細胞毒性對癌細胞產生免疫細胞誘導的細胞毒性作用，通過增加主要組織相容性復合體分子的表達和調節細胞因子/趨化因子的表達促進抗原處理。

圖4、分子靶向治療的抗癌作用機制

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分子靶向治療的耐藥性

耐藥的出現是有效抗癌治療的主要障礙。原發性(內在的)耐藥被定義為由于內在的細胞、遺傳和/或表觀遺傳改變導致的對初始治療的難治性狀態。疾病發展過程中代償信號通路的過度激活、激酶結構域的突變、亞型轉換和代謝重編程都與分子靶向治療的原發性耐藥有關。

人類癌癥通常表現出大量的瘤內異質性，這是出現獲得性治療耐藥的主要驅動因素。各種分子和細胞改變也被證明可以誘導獲得性治療耐藥，例如，繼發性突變的發生，非編碼RNA的改變，旁路信號通路的激活，包括MET、HER2、I型胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)和AXL, BRAF、PTEN、PIK3CA和MAP2K1的突變，與腫瘤微環境中基質細胞的相互作用，E3泛素連接酶的改變，發育過程的重新激活，如上皮-間質轉變(EMT)，癌癥干細胞(CSC)相關表型的獲得和向小細胞肺癌的轉分化。

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分子靶向治療的不良反應/毒性

盡管對癌細胞的特異性有所提高，但流行病學研究表明，接受靶向治療的癌癥患者可能會經歷各種副作用和毒性。靶向治療的副作用包括乏力、厭食、呼吸困難、腹瀉、惡心、嘔吐、粘膜炎、皮疹、發熱、手足綜合征、疲勞、心臟毒性、高血壓和出血。

圖5、分子靶向治療的不良反應/毒性

[1] Molecular
targeted therapy for anticancer treatment. Exp Mol Med. 2022 Oct 12. doi:
10.1038/s12276-022-00864-3.

[2] Small
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