干細胞 | 治療銀屑病臨床研究進展

間充質干細胞、免疫細胞、外泌體源頭實驗室

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銀屑病患者還可能患上多種并發癥,例如,全球高達30%的銀屑病患者可能患上銀屑病關節炎,導致無法逆轉的關節變形和殘疾。世界衛生組織公布的人類十大死亡疾病中,超過一半都是銀屑病可能發生的并發癥,而中重度銀屑病皮損的持續存在和進展更令患者飽受困擾甚至絕望。

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近年來,有學者提出了銀屑病是一種多系統疾病的觀點,他們認為此病不僅影響了皮膚,還與造血和神經內分泌系統的功能以及代謝紊亂有關。

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屑病比一般人群更容易發生代謝紊亂,如胰島素抵抗,動脈粥樣硬化、血脂異常、動脈高血壓和心血管疾病,大大降低了患者的生活質量,甚至縮短生命預期,影響了社交生活和抑郁癥的發展。

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日前,發表在《印度皮膚病雜志》上的一篇綜述總結了干細胞療法在皮膚病學上的研究現狀,認為干細胞療法的出現為當前無法治愈的疾病提供了新的策略,并且展示了干細胞在天皰瘡、系統性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、銀屑病等與皮膚病學相關的多個領域的應用前景。
01、什么是干細胞
干細胞(SC),是人體的起源細胞,有自我復制和多向分化的潛能。依據SC所處的發育階段將干細胞分為成體干細胞(ASC)和胚胎干細胞(ES)。
胚胎干細胞是一種高度未分化細胞,能分化出所有組織和器官;成體干細胞存在于已分化組織中,可以自我更新,在一定的條件下可以分化產生各種特異的細胞類型。使組織和器官保持生長和衰退的動態平衡,在表皮和造血系統中起著關鍵的作用。
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間充質細胞(MSC)、表皮干細胞(ESC)、造血干細胞(HSC)均屬于 成體干細胞(ASC)。ASC 通過異常表達表皮增生、血管生成和炎性反應的相關基因及分泌相關細胞因子,在銀屑病的病理產生機制中有著重要的作用,其中以“間充質細胞”的作用最為顯著。[1]
02、什么是間充質干細胞
間充質干細胞(MSC) 是干細胞家族的重要成員,來源于發育早期的中胚層,屬于多能干細胞。具有自我復制、自我更新、多向分化潛能、造血支持和促進干細胞植入等特點。此外,MSC還具有低免疫原性和獨特的免疫調節作用,能逃避免疫識別,抑制免疫應答,并具有定向歸巢和損傷趨化作用。[2]
03、什么是銀屑病(俗稱牛皮癬)

銀屑病(俗稱牛皮癬)是一種免疫介導的炎癥性疾病,在遺傳和環境因素共同作用下發病,臨床上以鱗屑性紅斑、斑塊為特征,病情多為輕、中度。具有病程長和易復發的特點,以影響皮膚、關節為主,患病率約為全球人口的2%-3%。其中,斑塊狀銀屑病是最常見的疾病亞型,約占85%的病例。

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近年來研究人員指出,銀屑病已成為一種系統性疾病,銀屑病可合并多種并發癥,由于體內內分泌紊亂和不良的生活習慣,容易造成代謝綜合癥(MS),如高血糖、高血脂、冠狀動脈粥樣硬化及心肌梗死等,大大降低了患者的生活質量,甚至縮短生命預期,引起了患者的關注與重視。

04、間充質干細胞在銀屑病發病中的作用
間充質干細胞(MSC)除有干細胞(SC)多向分化的潛能外,還有特殊的低免疫原性和強有力的免疫調節能力,間充質干細胞可通過相互依賴的機制參與銀屑病的發病:
①通過分泌相關細胞因子促進表皮角質形成細胞(KC)增殖,抑制表皮角質形成細胞凋亡;
②通過分泌相關細胞因子促進真皮血管生成;
③分泌炎癥因子以及免疫細胞趨化因子,降低免疫抑制和抗氧化活性,對 T 淋巴細胞產生免疫調節作用。
此外,銀屑病皮膚間充質干細胞異常的基因表達影響銀屑病表皮增生、血管生成和炎性反應的細胞介導,細胞表面受體信號傳導以及細胞遷移等。[1]
05、間充質干細胞在銀屑病患者中的應用
已發現與健康對照相比,銀屑病患者皮損部位MSC在基因表達、DNA甲基化、細胞因子分泌及功能等方面均存在異常(略)……這些異常導致銀屑病患者皮膚微環境發生改變,可能與銀屑病的發病存在關系。
間充質干細胞(MSC)在銀屑病患者的臨床應用報道僅有4篇文獻,包括6個病例。如:2018年美國Comella等報道靜脈輸注脂肪來源的血管基質組分(SVF,其中包括MSC成分)治療1例尋常型銀屑病。
患者是43歲男性,既往多種治療效果不佳,給予1次SVF治療[包含(3~ 6)× 106個有核細胞],PASI從基線時的50.4降至1個月后的0.3;隨訪1年無復發。
再如:2019年印度Seetharaman等報道外用異體脂肪來源MSC治療1例38歲男性頭皮尋常型銀屑病患者,每日1次,共1個月,2周后皮損即明顯改善,1個月時頭皮銀屑病嚴重程度評分為0分,隨訪6個月皮損無復發。[2]
06、間充質干細胞治療的安全性問題
在上面提到的6個銀屑病病例中,治療期間及隨訪期均未發現不良反應。但間充質干細胞(MSC)的應用仍存在一系列安全性問題,包括制備過程、治療過程及治療后的安全性問題。
相對于小鼠MSC,人MSC更為穩定,但仍需警惕成瘤性的潛在風險。
肺栓塞是間充質干細胞(MSC) 治療過程中最兇險的并發癥。
有研究者通過臨床試驗、綜述及Meta分析等探討MSC在人體臨床試驗中的安全性,均未發現嚴重不良反應。[2]

中國學者在ClinicalTrials注冊的臨床試驗:臍帶間充質干細胞治療尋常型銀屑病的安全性和有效性。

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在臍帶間充質干細胞治療銀屑病的臨床研究中,目前已有三個項目通過國家衛健委備案。銀屑病最有望成為下一個干細胞產品上市治療的疾病。

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07、小結和展望
干細胞(SC)治療應用于銀屑病等自身免疫性疾病的優勢在于其不僅可以替代和修復損傷或死亡的細胞組織,還可以在免疫紊亂的發病環節進行干預,從發病的根本環節去治療疾病,治療效果理論上很可觀。[1]
減少復發、擁有更長的疾病緩解期似乎是間充質干細胞的可能優勢。目前人體應用MSC的臨床試驗數據顯示其相對安全,一過性發熱是靜脈應用MSC最常見的相關性不良反應。但解讀這些安全性數據需要注意發表偏倚,因為一些出現不良反應的臨床應用可能并未發表。經嚴格質控和管控的MSC是銀屑病潛在的治療手段,但其安全性、有效性、用藥方法、劑量、療程等仍亟需進一步深入關注和研究。

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