CAR-NK 與 CAR-T 細胞療法大約 50 年前發現的 NK 細胞可以在大多數組織中防御腫瘤，而無需檢測特定的腫瘤抗原。強大的先天抗腫瘤活性和良好的安全性特征促進了人們對 CAR-NK 細胞免疫療法的興趣。NK 對腫瘤細胞的毒性涉及先天免疫和適應性免疫。例如，與 T 細胞不同，NK 細胞可以在不表達主要組織相容性復合物 (MHC) 分子的情況下殺死腫瘤細胞。因此，由于 CAR-T 細胞依賴于 MHC 表達，表達 CAR 的 NK 細胞可以根除 CAR T 細胞無法消除的異質惡性腫瘤。此外，NK 細胞能夠執行 CD16 介導的抗體依賴性細胞介導的細胞毒性，賦予它們額外的殺傷機制。CAR-NK 細胞也不同于 CAR-T 細胞，因為它在血流中的壽命更短。因此，理論上認為 CAR-NK 細胞中長期非腫瘤毒性的可能性較小。“健康細胞表達 CD19 以及惡性細胞。雖然讓 CAR T 細胞在體內停留更長時間可能與維持緩解的持續臨床益處有關，但當 CAR-T 細胞長時間留在體內時，這也可能導致 B 細胞發育不全和低丙種球蛋白血癥，”Riedell 解釋說.此外，臨床前和 1/2 期試驗表明，同種異體 CAR-NK 細胞輸注可降低 GVHD 的風險。這允許將 NK 細胞生產擴展到自體細胞或僅 1 個細胞系來源。盡管 HLA 不匹配，但在患者中觀察到同種異體 CAR-NK 細胞的持續存在至少 1 年。此外，無需完全 HLA 匹配即可管理 NK 細胞。?“這允許使用同種異體來源的 CAR-NK 細胞，包括健康供體、臍帶血單位或誘導多能干細胞（iPS細胞），”Riedell 指出。重要的是，現成療法也可以避免制造失敗和不合格產品。“這允許使用同種異體來源的CAR-NK 細胞，包括健康供體、臍帶血單位或誘導多能干細胞（iPS細胞）。而無需收集患者的T細胞并等待他們的培養和制造，這可能需要數周時間，”Riedell指出。重要的是，現成療法也可以避免制造失敗和不合格產品。Riedell 解釋說：“CAR-NK 細胞療法可能與 CRS 和神經毒性的發生率和嚴重程度較低有關，這是正在探索這種療法的另一個原因。”這些不太嚴重的不良事件可能是由于釋放較溫和的細胞因子，例如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和干擾素-γ。CAR-T 細胞誘導釋放更多的細胞毒性細胞因子，例如白細胞介素-1 (IL-1)和 IL-6，與 CRS 相關。CAR-NK 治療的障礙盡管未經修飾的同種異體 NK 細胞具有安全性和有希望的臨床療效，但臨床試驗中出現了使用 CAR-NK 細胞的幾個挑戰。“雖然 CAR-NK 細胞療法已被證明在技術上是可行的，但關于這種治療方法的有效性和安全性的總體數據有限。鑒于這些細胞治療產品是同種異體的，人們擔心會出現移植物抗宿主病，”Riedell 說。“目前正在進行許多評估 CAR-NK 細胞療法的臨床試驗，我們急切地等待這些試驗的結果，以更好地了解這種治療方法的影響，”他補充說。Riedell 解釋說：“目前尚不清楚這種治療所見的反應是否持久并與持續緩解有關，或者這種治療是否可以更好地用于誘導患者的反應和緩解，然后通過同種異體干細胞移植鞏固這些緩解。”增強 CAR-NK 細胞穩定性的技術包括摻入編碼外源性細胞因子（如 IL-15.11）的轉基因。然而，外源性細胞因子具有不良副作用，可促進其他免疫亞群（如調節性 T 細胞）的激活。可能會抑制 NK 細胞的效應功能。CAR-NK 細胞的另一個挑戰是 NK 細胞數量有限，通常需要離體擴增和活化。NK 細胞僅占外周血白細胞的一小部分，因此產生足夠數量的 NK 細胞仍然是過繼性免疫療法的主要挑戰。NK-92 是一種成熟的 NK 細胞系，可用作 CAR-NK 療法的細胞來源，代表了患者或供體來源的 NK 細胞的替代品。該工藝的一個優點是更容易制造現成的 CAR-NK 產品；然而，一個缺點是 NK-92 細胞來自腫瘤細胞系，具有潛在的致瘤風險。最后，CAR-NK 方法受到 NK 細胞中基因轉移方法的限制。基因轉導可能導致 DNA 隨機整合到靶細胞基因組中，并可能促進脫靶效應，包括必需基因的沉默或腫瘤抑制基因的表達。病毒轉導導致 NK 細胞中轉基因表達水平低，并對其生存產生不利影響。非病毒載體已被探索并被認為是安全的替代品，但它們的相對總體益處仍不清楚。試驗結果和正在進行的試驗CAR-NK 療法的幾項 1 期和 2 期試驗正在進行中，并已公布了一些結果。在一項 1/2 期研究 (NCT03056339) 中，對患有 B 細胞淋巴惡性腫瘤的患者進行了臍帶血來源的 HLA 不匹配的抗 CD19 CAR-NK 細胞的給藥。這些細胞用表達編碼基因的逆轉錄病毒載體轉導抗 CD19 CAR、IL-15 和誘導型半胱天冬酶 9（安全開關）。在 11 名接受過大量治療的 CD19 陽性淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 患者中，8 名有客觀反應 (73%)，7 名完全緩解 (64%)，沒有重大毒性作用。沒有記錄到 CRS、神經毒性、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥或 GVHD 事件。觀察到骨髓毒性，研究人員將其歸因于輸注前的淋巴細胞清除化療。在輸注后 30 天內觀察到許多反應。此外，CAR-NK 細胞擴增并持續至少 12 個月。第二項研究是 1 期試驗 (NCT04245722)，評估了 FT596 的安全性和有效性，FT596 是一種多抗原靶向、多能干細胞衍生的、現成的抗 CD19 CAR-NK 細胞療法。在這項研究中，20 名經過大量預處理的復發/難治性 B 細胞淋巴瘤或 CLL 患者接受了 FT596 單獨或與利妥昔單抗（Rituxan）聯合治療。11 名可評估療效的患者中有 8 名出現緩解，其中 7 例完全緩解。20 名接受治療的患者均未觀察到 GVHD 或 ICANS，僅報告了 2 例 CRS。?其他幾項感興趣的臨床試驗正在進行中。一項評估 NKG2D 的 1 期研究（NCT05247957）預計將在 2022 年底結束，這是一種臍帶血衍生的 CAR-NK 療法，用于復發/難治性急性髓細胞白血病患者。HLA 半相合抗 CD19 CAR-NK 細胞在復發/難治性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤中的另一項 1 期研究 (NCT04887012) 正在進行中。最后，一項針對急性髓細胞白血病患者 CD33 的 CAR-NK 細胞的早期 1 期研究（NCT05215015）正在進行中。“如果我們能夠更好地了解這種治療方法是安全有效的，CAR-NK 細胞療法可能會變得更加普遍，并且成為越來越多的研究重點，”Riedell 指出。“為了了解最佳的 CAR-NK 細胞結構、最佳靶向抗原以及支持 CAR-NK 細胞制造、儲存和交付的策略，需要進行更多的研究，”他補充說。
REFERENCES:
1. Basar R, Daher M, Rezvani K. Next-generation cell therapies: the emerging role of CAR-NK cells.?Blood Adv. 2020;4(22):5868-5876. doi: 10.1182/bloodadvances.2020002547
2. FDA approves tisagenlecleucel for B-cell ALL and tocilizumab for cytokine release syndrome. FDA. September 7, 2017. Accessed March 23, 2022. https://bit.ly/38mmisI
3. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia.?N Engl J Med. 2018;378(5):439-448. doi:10.1056/NEJMoa1709866
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