外泌體療法可有效清除皮膚皺紋

近年來(lái)，研究人員將外泌體與皮膚疾病聯(lián)系起來(lái)，發(fā)現(xiàn)外泌體不僅參與皮膚生理、病理過(guò)程，如調(diào)節(jié)皮膚微環(huán)境中促炎細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)皮膚缺損處血管新生及膠原沉積，以及調(diào)節(jié)皮膚成纖維細(xì)胞增殖分化，同時(shí)還在皮膚微環(huán)境發(fā)生病變時(shí)發(fā)揮特異性信息傳遞作用，進(jìn)而促使增生性瘢痕、皮膚硬化及皮膚黑色素瘤等皮膚疾病的發(fā)生。

從本期向大家介紹一項(xiàng)重要的系列專(zhuān)題，將向大家展現(xiàn)在皮膚疾病領(lǐng)域，國(guó)際國(guó)內(nèi)最新的外泌體科研成果，商業(yè)化產(chǎn)品等。

女人年輕的殺手!

皺紋預(yù)示著你已不再年輕，怎樣才能去皺，預(yù)防皺紋產(chǎn)生？除皺，祛皺有什么方法最有效?

皺紋是指皮膚受到外界環(huán)境影響，形成游離自由基，自由基破壞正常細(xì)胞膜組織內(nèi)的膠原蛋白，活性物質(zhì)，氧化細(xì)胞而形成的小細(xì)紋、皺紋，皺紋漸漸出現(xiàn)，出現(xiàn)的順序一般是前額，上下眼瞼，眼外、耳前區(qū)、頰、頸部、下頦、口周等。

面部皺紋分為萎縮皺紋和肥大皺紋兩種類(lèi)型、萎縮皺紋是指出現(xiàn)在稀薄，易折裂和干燥皮膚上的皺紋，如眼部周?chē)切o(wú)數(shù)細(xì)小的皺紋；肥大皺紋是指出現(xiàn)在油性皮膚上的皺紋，數(shù)量不多，紋理密而深，如前額，唇周?chē)骂M處的皺紋皺紋形成的最新發(fā)現(xiàn)。

同時(shí)，人真皮成纖維細(xì)胞（HDFs）是真皮的主要細(xì)胞群，隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸失去其產(chǎn)生膠原蛋白和更新細(xì)胞間基質(zhì)的能力。內(nèi)源性和外源性老化都會(huì)改變真皮成纖維細(xì)胞的數(shù)量和增殖速度，減少膠原蛋白的生成，并通過(guò)基質(zhì)降解金屬蛋白酶(MMPs)加速真皮基質(zhì)的降解，從而產(chǎn)生皺紋。

外泌體與成纖維細(xì)胞

干細(xì)胞技術(shù)為代表的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，原本認(rèn)為外源性干細(xì)胞治療是干細(xì)胞本身在發(fā)生作用，但是隨著研究的深入，一大部分科學(xué)家認(rèn)為干細(xì)胞治療中，主要是通過(guò)旁分泌作用來(lái)實(shí)現(xiàn)治療效果的。

干細(xì)胞旁分泌成分主要包含生長(zhǎng)因子和外泌體（Exosome），研究認(rèn)為，干細(xì)胞在創(chuàng)傷修復(fù)和組織再生中的作用主要與它們旁分泌能力有關(guān)，而不是與它們的分化能力有關(guān)，干細(xì)胞的旁分泌主要是通過(guò)外泌體來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

外泌體是包含了復(fù)雜 RNA 和蛋白質(zhì)的小膜泡 (直徑30-150nm)，主要來(lái)源于細(xì)胞內(nèi)溶酶體微粒內(nèi)陷形成的多囊泡體，經(jīng)多囊泡體外膜與細(xì)胞膜融合后釋放到胞外基質(zhì)中。由于具有介導(dǎo)細(xì)胞間通訊和調(diào)控靶細(xì)胞特性的功能，近年來(lái)受到了廣泛的關(guān)注。例如, 源自人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的外泌體可顯著降低基質(zhì)金屬蛋白酶和衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal) 的表達(dá)水平，提高膠原蛋白在人類(lèi)真皮成纖維細(xì)胞中的表達(dá)水平。

每種不同的干細(xì)胞外泌體因子所具有的功能是不同的，有些因子譬如EGF主要作用于表皮受損肌膚的修復(fù)與再生的；有些因子如FGF能刺激膠原蛋白產(chǎn)生；還有些因子如KGF能促進(jìn)角質(zhì)層生長(zhǎng)。絕大多數(shù)情況下，我們肌膚的衰老從細(xì)胞組織學(xué)的角度來(lái)說(shuō)是多種組織形態(tài)的不足，甚至缺失。使用多成分的干細(xì)胞外泌體因子能全方位地從表層肌膚到深層肌膚修護(hù)受損肌膚，刺激新的年輕活力細(xì)胞再生，皮膚缺陷組織回復(fù)到先前年輕時(shí)的正常形態(tài)。所以使用多成分的干細(xì)胞外泌體護(hù)膚效果更佳。

人體表皮層厚度為50-120 微米，表皮真皮厚度為25毫米。外泌體的局部治療可以到達(dá)表皮并被人體皮膚吸收。然而，由于其穿透角質(zhì)層的能力較差，效率在很大程度上受到限制。

無(wú)針注射器由于其安全性和有效性已被廣泛應(yīng)用于局部麻醉和疫苗接種，特別是對(duì)有針恐懼癥的患者來(lái)說(shuō)。無(wú)針噴射注射器可以很容易地將完整的磷脂囊泡輸送到皮膚上，可以作為外泌體輸送的美容設(shè)備。

近期，科研期刊?ACS Nano?雜志上發(fā)表了題為：Needle-Free Injection of Exosomes Derived from Human Dermal Fibroblast Spheroids Ameliorates Skin Photoaging 的研究論文。

ACS NANO雜志屬于工程技術(shù)行業(yè)，“材料科學(xué)：綜合”子行業(yè)的優(yōu)秀級(jí)雜志，期刊出版周期：Monthly，ISSN號(hào)：1936-0851，投稿較難。

該研究中，研究人員將小鼠暴露于紫外線(xiàn)B（UVB）光下，這會(huì)加速衰老并導(dǎo)致皺紋形成。在UVB暴露8周后，研究人員使用無(wú)針注射器對(duì)某些小鼠施用了人類(lèi)皮膚成纖維細(xì)胞的外泌體。三周后，與未治療的小鼠或接受局部視黃酸（一種標(biāo)準(zhǔn)的抗衰老藥物）的小鼠相比，治療的小鼠顯示出明顯更細(xì)，更淺的皺紋。與未經(jīng)處理的小鼠的皮膚相比，經(jīng)外泌體處理的小鼠的皮膚更厚，并顯示出減少的炎癥和增強(qiáng)的膠原蛋白合成。

外部和內(nèi)部老化都會(huì)導(dǎo)致微環(huán)境中氧化應(yīng)激和炎癥水平的增強(qiáng)，以及皮膚成纖維細(xì)胞的衰老。在衰老過(guò)程中，MMP生成的上調(diào)和膠原蛋白生成的下調(diào)導(dǎo)致了與年齡相關(guān)的皮膚疾病，包括真皮結(jié)構(gòu)的弱化和機(jī)械完整性差。

該研究建立了人皮膚成纖維細(xì)胞(HDF)球體的三維(3D)培養(yǎng)，研究結(jié)果表明，球狀體的形成可以恢復(fù)老化的人皮膚成纖維細(xì)胞的功能。此外，3D HDF-XOs可以調(diào)節(jié)皮膚成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)高效的膠原蛋白合成，改善UVB輻射引起的皮膚炎癥。

miRNA分析數(shù)據(jù)的結(jié)果表明，miR-196a的下調(diào)以及miR-133a和miR-223的上調(diào)可能參與了這一過(guò)程。三維球狀體抑制UVB誘導(dǎo)的 MMP1的表達(dá), 恢復(fù)了I型膠原蛋白的表達(dá),并激活了TGF-β信號(hào)通路。此外, 三維球狀體通過(guò)下調(diào)TNF-α的表達(dá)改善皮膚的炎癥和衰老。

研究發(fā)現(xiàn)，外泌體發(fā)揮作用的機(jī)制可能有如下兩種途徑：

外泌體作為原有自體干細(xì)胞的微環(huán)境，通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞間信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，激活自體干細(xì)胞的活性，促進(jìn)干細(xì)胞的分裂和增殖；

外泌體通過(guò)與靶向細(xì)胞的融合，將內(nèi)含物交換到靶向細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)對(duì)干細(xì)胞的增殖、分化、遷移、凋亡。

在我國(guó)，中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究人員研究顯示，外泌體可以參與皮膚組織修復(fù)與再生的各個(gè)過(guò)程,通過(guò)促進(jìn)皮膚細(xì)胞的增殖遷移,促進(jìn)血管新生,調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來(lái)促進(jìn)創(chuàng)傷愈合與皮膚組織再生,為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)無(wú)細(xì)胞治療提供了新的實(shí)現(xiàn)途徑。

眾多學(xué)者研究表明，外泌體在組織再生過(guò)程中具有明顯的效果，如：骨/軟骨組織，血管組織再生，神經(jīng)組織再生，心臟組織再生，肺組織再生，肝腎組織再生，肌肉組織再生等。

總結(jié)

外泌體護(hù)膚的特點(diǎn)

1、是通過(guò)調(diào)節(jié)自身原有干細(xì)胞活性發(fā)揮作用，是由內(nèi)而外的從根本上進(jìn)行皮膚護(hù)理和修復(fù)；

2、可以促進(jìn)膠原蛋白的生成，從而起到減輕細(xì)紋，增加皮膚彈性的功效，讓肌膚具有自然的飽滿(mǎn)感；

3、可以調(diào)節(jié)肌膚的動(dòng)態(tài)平衡，改善面部組織循環(huán)系統(tǒng)，促進(jìn)皮膚新陳代謝，從而讓皮膚更有光澤；

4、可以有效修復(fù)皮膚屏障，對(duì)于光電損傷、紅血絲、角質(zhì)層薄等具有明顯的療效；

5、具有更好的透皮性，其所攜帶的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能夠更快更多的被肌膚吸收應(yīng)用；

參考文獻(xiàn)：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.9b04384

Hu L,Wang J,Zhou X,et al.Exosomes derived from human adipose mesenchymal stem cells accelerates cutaneous wound healing via optimizing the characteristics of fibroblasts[J].Sci Rep,2016,6:32993