2021 年 6 月 3 日，聯合國艾滋病規劃署發布的一則新聞標題屬實矚目：四十年抗艾經驗表明，到 2030 年終結艾滋病可以實現。

且不論聯合國艾滋病規劃署的雄心壯志能否在 10 年后實現，現有的難題仍舊是人類不得不面對的。

人類免疫缺陷病毒（艾滋病毒，HIV）是一種感染人類免疫系統細胞的慢性病毒。20% 的艾滋病患者感染 HIV 病毒后，病毒會穿越血腦屏障進入人類大腦，并在大腦中繁殖，導致患者產生 HIV 相關神經認知障礙（HAND）。

然而，抗逆轉錄病毒藥物卻受限于血腦屏障，無法進入，這也導致了 HIV 病毒不能在血液中復制，卻可以在腦中復制。為此，科學家們一直在嘗試解決穿越血腦屏障的問題。

近日，美國貝克曼研究所基因治療中心的研究人員使用外泌體將抗 HIV 蛋白遞送到感染 HIV 的小鼠的細胞中。這種蛋白質可以附著在 HIV 的遺傳物質上并阻止其復制，結果表明，小鼠骨髓、脾臟和大腦中的 HIV 水平顯著降低。

相關文章以題為 “Exosome-mediated stable epigenetic repression of HIV-1” 發表在 Nature Communications 上。

阻止大腦中 HIV 的復制

人類免疫缺陷病毒 – 1 (HIV-1) 是人類免疫缺陷病毒最常見的致病株。一旦進入人體后，它們會將 RNA 遺傳物質轉化為 DNA 并將其整合到宿主細胞的 DNA 中，然后病毒會劫持細胞的 RNA 和產生蛋白質的機器來制造新的副本。

阻斷 HIV 復制的藥物稱為抗逆轉錄病毒療法（ART），旨在將體內的病毒載量降低到無法檢測到的水平，使其無法傳播給未感染的個體。這種方式已被證明在抑制病毒方面非常成功，使許多 HIV 患者能夠過上健康長壽的生活。然而，接受 ART 的人的細胞 DNA 中仍然有病毒基因組的拷貝庫。一旦治療停止，這些 “原病毒” 就會重新激活，產生新的病毒顆粒。此外，抗逆轉錄病毒藥物耐藥性的出現可能會挑戰抗病毒治療的療效。

另一方面，在 HIV 患者體內，脂多糖（lipopolysaccharide ，LPS）含量會顯著升高，這是一種腸道正常菌群中的組成成分。LPS 進入血液后會侵蝕血腦屏障血管，導致血腦屏障出現裂縫，感染 HIV 的細胞乘機進入大腦。

目前，業內提出了控制 HIV 病毒的 “阻止和鎖定” 機制，即病毒 DNA 被阻止復制并有效地鎖定在其宿主的 DNA 內。

此前曾有報道，病毒 5′ 長末端重復序列 (LTR) 的高甲基化會導致 HIV 感染細胞模型以及一些長期接受 ART 治療的個體出現潛伏期。研究人員推斷 5′ LTR 的靶向 DNA 甲基化可能代表 “阻斷和鎖定” 策略的有希望的途徑。

因此，研究人員猜測表觀遺傳蛋白，如 DNA 甲基轉移酶 3 A (DNMT3A)，可用于下調 HIV-1 轉錄。他們開發了一種靶向 HIV-1 啟動子的鋅指蛋白 (ZFP-362)，該蛋白與 DNA 甲基轉移酶 3A 的活性結構域融合，可以誘導長期穩定的 HIV-1 表觀遺傳抑制。

圖 | 外泌體介導的 ZPAMt mRNA 向病毒感染細胞的傳遞（來源：上述論文）

“我們開發的 ZPAMt 蛋白（上述蛋白融合體）被包裝到外泌體納米顆粒中，可以進入細胞，并通過表觀遺傳學的方式使 HIV 沉默，” 該研究的作者、來自美國加州大學洛杉磯分校的教授 Kevin Morris 博士說，“我們的研究表明，這些納米顆粒可以系統地‘阻斷和鎖定’HIV 表達。這是第一次成功地將‘阻斷和鎖定’用于在大腦中治療艾滋病毒。”

其中， ZPAMt 蛋白被設計為附著在病毒復制所必須的 LTR 區域，該蛋白質中有一個表觀遺傳標記，可以改變病毒遺傳信息的表達方式。它的作用是抑制遺傳信息的表達，從而使病毒無法分裂和繁殖。

當研究人員對感染 HIV 的小鼠進行基于外泌體的治療時，他們發現外泌體遞送的蛋白質能夠使感染 HIV 的細胞沉默。此外，感染艾滋病毒的小鼠表現出骨髓、脾臟和大腦中艾滋病毒表達的抑制。

作者表示，這項創新技術不僅可以治療 HIV，還可以治療其他疾病，包括影響大腦的疾病，如阿爾茨海默癥和帕金森癥。

目前，這項研究僅在小鼠身上進行過測試，作者稱目前沒有資金支持其進行人體試驗。

10 年內終結過于理想

天花已從地球根除；由于針對脊髓灰質炎病毒的有效疫苗的開發和使用，麻痹性脊髓灰質炎不再是問題；針對 COVID-19 疫苗的快速部署，也已挽救了數百萬人的生命。然而，自從發現 HIV 作為艾滋病的原因以來，已經過去了 37 年，但還沒有治愈方式。

那么 2030 年，人類能否實現終結艾滋病的目標？

隨著 ART 的應用，全球范圍內接受治療的人數自 2010 年以來增加了兩倍多。2020 年，3760 萬艾滋病毒感染者中有 2740 萬人接受治療，而 2010 年僅為 780 萬。據估計，自 2001 年以來，有效地治療已經避免了 1620 萬人死亡。

圖 | HIV 最外層的計算機圖像，上面密布著不會觸發免疫反應的糖分子（紫色）。大多數沒有被糖覆蓋的表面（紅色和黃色）變化很大，這使得免疫系統難以產生能夠中和病毒的抗體（來源：Scripps Research）

但是，全球在獲得 ART 治療上存在不平等，特別是對于低收入國家的人口。2021 年 7 月，世衛組織發布的一份報告指出，2020 年 170 萬感染艾滋病毒的兒童中約有 46% 沒有接受治療，并且約有 15 萬兒童是新感染的。

簡而言之，僅靠 ART 不足以幫助我們戰勝艾滋病毒。因此，開發 HIV 預防性疫苗已被很多公司提上日程。但?HIV 病毒的多樣性和病毒的免疫逃避策略，使 HIV 病毒成為 “我們這一代最大的生物醫學挑戰”。

在 HIV 疫苗開發思路的三波浪潮之中，其科學范式都側重于刺激免疫系統產生能夠滅活病毒的中和抗體。

其中，在以靶向 T 細胞的思路中，由美國和泰國皇家政府之間達成合作 ——RV144 試驗。他們在 2003 年 9 月到 2009 年 8 月在泰國招募了 16,402 名成年人。這項試驗是唯一能夠證明任何真實世界有效性措施的候選藥物，其預防 HIV 感染的有效性為 31.2%，但 31% 仍與獲得監管部門批準所需的數字相去甚遠。

以 Moderna、強生為代表的則是基于刺激免疫系統的 B 細胞產生針對病毒的廣泛中和抗體（bnAbs）。

日前，Moderna 開展了一項人體臨床試驗，該公司希望在 9 月底之前招募 56 名沒有 HIV 的健康成年人，以測試疫苗的安全性和基本免疫反應。

而強生的一項名為 Imbokodo 的 HIV 疫苗?IIb 期臨床試驗因未能提供足夠保護力而失敗。強生的第二項名為 Mosaico 的研究將繼續進行，該研究將在美洲和歐洲的男男性行為者和跨性別者中測試不同成分的 HIV 疫苗方案。

目前，全世界正在進行 20 多項 HIV 疫苗試驗。在這個疫苗學的 “新時代”，最終能否解決 “我們這一代最大的生物醫學挑戰”？只有時間才能證明一切。