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由于膠原蛋白的過度沉積和交聯，乳腺癌在進展伴隨著細胞外基質(ECM)硬化，驅動乳腺癌的侵襲轉移。來自印度理工學院孟買分校的研究人員發現，ECM硬度會改變外泌體的產生和血小板反應蛋白-1（THBS1）的包裝，通過調節粘著斑激酶(FAK)和基質金屬蛋白酶-9 (MMP-9)，驅動乳腺癌細胞運動和侵襲。該研究發表于Biomaterials雜志上。

乳腺癌患者的高死亡率主要原因是乳腺癌的轉移和傳播。細胞外基質 (ECM) 構成腫瘤環境的物理成分，在癌癥進展和轉移中發揮積極作用。在乳腺癌中，腫瘤發生和轉移通常伴隨著由過度膠原沉積、交聯和重塑引起的腫瘤內部和周圍ECM硬度的增加。ECM硬度的增加會引起一系列細胞反應，最終通過整合素和PI3K信號傳導和細胞收縮性增加，增強腫瘤細胞體外侵襲性和體內轉移。所有這些研究都明確證明了ECM硬化對腫瘤細胞行為的直接影響，并且幾乎沒有證據表明ECM硬度是通過其他通信模式（如微泡或外泌體）的間接影響。

最近的大量研究將外泌體確定為一種新的細胞間通訊模式，可促進腫瘤微環境不同成分之間的相互作用和重編程。外泌體是小的脂質雙層納米囊泡，通過增強腫瘤細胞遷移和侵襲、重塑細胞外基質和建立轉移前生態位，促進癌癥轉移。外泌體介導的生物活性物質（包括蛋白質、聚糖、代謝物、DNA、RNA和miRNA）的攝取或交換介導自分泌和旁分泌信號傳導。除了介導細胞間通訊外，外泌體還積極與ECM相互作用并對其進行改造。例如，基質結合的外泌體已被證明通過促進細胞-ECM 粘附組裝來驅動定向細胞運動。此外，在侵襲偽足（與ECM降解相關的富含肌動蛋白的結構）部位抑制外泌體分泌會導致細胞遷移受損。

雖然這些文獻確定了ECM硬度和外泌體在驅動癌癥侵襲中的重要性，但探索ECM硬度、外泌體分泌和腫瘤侵襲轉移之間伴隨聯系的具體機制仍未得到探索。在這項研究中，通過結合生物物理學、蛋白質組學、基因組學和分子細胞生物學方法，研究人員證明了外泌體在ECM硬化引發乳腺癌侵襲中的作用。使用剛度可調的水凝膠ECM支架，研究人員證明ECM硬度以依賴于YAP/TAZ通路的方式促進外泌體分泌。有趣的是，通過GW4869阻斷外泌體的合成和分泌可以抵消乳腺癌細胞的運動和收縮性。相反，調節ECM硬度的外泌體影響了細胞形態、粘附、突起動力學的一系列變化，從而促進了細胞運動和侵襲。外泌體裂解液的蛋白質組學分析、過表達分析和相互作用組研究揭示，與較軟的ECM培養物相比，硬度更強的ECM共培養的外泌體中細胞粘附和細胞遷移蛋白更加富集。外泌體的定量蛋白質組學結合人乳腺腫瘤組織的基因組分析（TCGA數據庫）確定了血小板反應蛋白-1（THBS1）作為硬度依賴性癌癥侵襲的調節分子。敲除實驗證實，外泌體THBS1促進了硬度調節的外泌體的侵襲性。進一步證明，外泌體THBS1通過結合基質金屬蛋白酶和粘著斑激酶來介導這些作用。這項研究確定了外泌體通訊在ECM硬度依賴性細胞遷移中的關鍵作用，外泌體THBS1作為癌癥侵襲的主要調節因子，可以進一步用作乳腺癌治療診斷的潛在方法。

參考文獻：ECM stiffness-tuned exosomes drivebreast cancer motility through thrombospondin-1. Biomaterials. 2021 Oct14;279:121185.

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