由于生物利用度差，許多藥物必須靜脈內給藥無法口服給藥。牛奶含有來自多種細胞來源的豐富外泌體，已經證明牛奶外泌體（MEs）可以在胃中的強酸性條件和腸道中的降解條件下存活，其穿越胃腸道屏障的能力使它們成為一種有前途的口服給藥工具。近日，來自國家納米科學中心梁興杰課題組和北京航空航天大學陳軍歌課題組的研究人員在Biomaterials雜志上發表綜述，探討了MEs 的純化、生物相容性和免疫原性，以及作為口服天然藥物載體的前景。
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外泌體是由于環境刺激或自我激活而由細胞分泌的納米級（直徑為 30-150 nm）的細胞外囊泡 (EV)。外泌體膜具有脂質雙層結構，在透射電子顯微鏡下通常呈圓形或杯狀。外泌體于1983 年首次在綿羊網織紅細胞中發現，并于 1987 年被RM Johnston 命名為“exosomes”。起初，外泌體被簡單地視為細胞處理自身廢物的系統。后來的研究發現，外泌體可能被認為是細胞間通訊的重要介質。細胞吸收和分泌外泌體的過程是相互關聯的。外泌體作為生物體內細胞通訊的“信鴿”，被多種不同的機制吸收和分泌，并特異性作用于不同的細胞。所有這些因素都增加了細胞間通信的復雜性。外泌體在許多生物過程中發揮著重要作用，例如生長、免疫反應和疾病發生。因此，外泌體可以作為疾病診斷的生物標志物，作為解釋疾病發生發展機制的切入點，以及作為疾病治療的載體。
與其他一般研究中細胞分泌的外泌體相比，牛奶中也含有大量的外泌體。但牛奶中也存在大量游離蛋白質和脂肪，影響牛奶外泌體（milk exosomes，MEs）的提取、分離和純化。在ME的純化過程中，必須去除脂肪、細胞碎片和大部分游離蛋白質等雜質。MEs的純化方法與傳統的外泌體純化方法相似，包括差速離心、過濾離心、密度梯度離心、免疫親和捕獲、尺寸排阻色譜、微流控技術等。?
如下圖所示，多種方法用于將貨物裝載到外泌體中，例如共孵育、電穿孔、超聲處理、脂質體、CaCl2等。最簡單的載藥方法是共孵育。通過被動擴散，疏水性藥物可以通過共孵育裝載。紫杉醇、姜黃素、紫杉醇 A 和多西紫杉醇等藥物可以在適當的緩沖液中共同孵育裝載到外泌體中。然而，共孵育可能導致藥物裝載效率低。2011 年還開發了將 siRNA 裝載到修飾的外泌體的電穿孔方法，優化了電穿孔方案，以獲得更高的 siRNA 裝載效率。電穿孔（400 V，25 μF）有助于實現最大的 siRNA 加載效率。因此，電穿孔可用于將親水性藥物貨物輸送到外泌體中。
基于外泌體的納米載體在藥物遞送方面具有三大優勢。1) 外泌體膜由雙層磷脂組成，保護外泌體的內容物免于降解。2）外泌體表面布滿跨膜蛋白（CD9、CD63、CD81等）和膜結合蛋白，可有效延長外泌體在血液中的循環時間，促進藥物的組織靶向遞送。3）外泌體具有克服生理障礙（胃腸道屏障和血腦屏障）的潛力。最近，從腫瘤細胞系、淋巴細胞和干細胞中分離的外泌體已被用于靶向藥物遞送。然而，細胞系產生的外泌體非常低，因此很難達到商業藥物生產所需的水平。此外，外泌體的蛋白質成分在全身給藥時可能會引起免疫反應。研究人員發現，牛奶是外泌體的可擴展來源。ME是進化上保守的 EV，具有良好的穩定性和低免疫原性，顯示出優異的跨物種耐受性。ME在通過胃腸道的過程中可以保持核酸和蛋白質的完整性，從而在局部或運輸到循環系統后發揮作用。隨著對靶向藥物遞送系統的額外修飾的發展，牛奶外泌體已被廣泛接受為運輸多種生物分子和化療藥物的有前途的載體。
5. 牛奶外泌體的給藥系統的生物利用度、生物相容性和免疫原性?
口服給藥是首選的給藥途徑，但口服給藥的挑戰是巨大的。由于胃腸道環境惡劣，藥物很難通過胃腸道壁被人體完全吸收。多年來，人們一直在探索應用功能化納米藥物遞送系統來提高口服給藥后的藥物生物利用度。MEs可以作為基因和藥物的有效治療載體。由于其獨特的進化潛力和特殊性質，MEs 很可能在胃腸道運輸過程中以完整顆粒的形式被完全吸收。因此，MEs 中所含的藥物可免受胃腸環境的降解。此外，MEs的免疫原性非常低，因此值得研究MEs作為靜脈給藥的新型藥物載體。然而，外泌體在體內的生物學分布特征，如組織分布、血藥濃度、表觀分布容積和尿液清除率等將決定外泌體的療效和潛在毒性，尚未得到相關研究的充分評估。
與所有其他外泌體一樣，牛奶外泌體生產的工業化（規模、純度、成本、一致性和標準化）目前是一項重大挑戰。另一個重要問題是缺乏統一、標準化的分離和純化方法。此外，限制外泌體市場增長的其他因素包括缺乏熟練的專業人員以及需要改進外泌體產品商業化的監管要求。但我們堅信，通過基礎研究人員、監管機構和市場的合作，可以逐步建立和推進乳外泌體生產平臺的標準化，越來越多的關注和資金投入必將加速MEs的基礎研究進展和臨床轉化。?
參考文獻：High-quality milk exosomes as oraldrug delivery system. Biomaterials. 2021 Sep 9;277:121126.
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