Biomaterials |中山眼科中心卓業(yè)鴻/蘇文如教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)富含miR-21a-5p外泌體保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷

經(jīng)致盲性眼病具有不可逆性和致盲率高的特點(diǎn)，給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的影響，一直是亟待解決的世界性難題。缺血、缺氧和炎癥等多種因素造成視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的不可逆損傷。雖然已有大量研究嘗試尋找有效的治療手段，但潛在的神經(jīng)保護(hù)藥物在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中效果均不理想，仍不能阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷，截止目前，仍然缺少安全有效的治療方法，亟待尋求新的治療思路。間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stromal cells, MSC）是一種分布廣泛的多潛能干細(xì)胞，具備免疫調(diào)節(jié)、微環(huán)境調(diào)控和損傷后修復(fù)等功能。既往研究已證實(shí)MSC可有效治療多種疾病，但MSC治療潛在的安全問(wèn)題等依然阻擾其在臨床上的廣泛使用。

3月25日，中山大學(xué)中山眼科中心卓業(yè)鴻/蘇文如教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名期刊Biomaterials雜志上發(fā)表了題為“TNF-α stimulation enhances theneuroprotective effects of gingival MSCs derived exosomes in retinalischemia-reperfusion injury via the MEG3/miR-21a-5p axis”的研究論文，報(bào)道了間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體富含miR-21a-5p能夠保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷，并且首次發(fā)現(xiàn)TNF-α預(yù)處理干細(xì)胞可增強(qiáng)其外泌體的神經(jīng)保護(hù)作用，為干預(yù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷提供新的治療策略，并且提出了一種增強(qiáng)外泌體療效的方案。

MSC可通過(guò)旁分泌機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)控作用，其中MSC來(lái)源的外泌體作為一種MSC分泌的亞細(xì)胞成分，可以作為MSC的旁分泌因子來(lái)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)無(wú)細(xì)胞治療（ cell-free therapy ）提供了新的實(shí)現(xiàn)途徑。外泌體是由細(xì)胞內(nèi)多泡體與細(xì)胞膜融合后，釋放到細(xì)胞外基質(zhì)中的膜性囊泡，直徑為30-150nm。其內(nèi)含有蛋白、mRNA和miRNA等物質(zhì)，廣泛參與細(xì)胞之間的交流。該研究工作將MSC來(lái)源的外泌體（G-exo）經(jīng)玻璃體腔注射，應(yīng)用于視網(wǎng)膜損傷的治療，發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（Retinal ganglion cell，RGC）損傷。并且首次發(fā)現(xiàn)TNF-α 預(yù)刺激可增強(qiáng)MSC來(lái)源的G-exo（TG-exo）的保護(hù)作用。在體內(nèi)和體外模型中，研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)G-exo內(nèi)富含的miRNA-21-5p可保護(hù)RGC損傷，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活。

圖1. TG-exo可減輕視網(wǎng)膜缺血再灌注所致RGC凋亡損傷

圖2. TG-exo內(nèi)的miR-21-5p介導(dǎo)了對(duì)視網(wǎng)膜損傷保護(hù)作用

圖3. TG-exo內(nèi)的miR-21-5p介導(dǎo)了炎癥抑制和對(duì)RGC的保護(hù)作用

隨后，研究人員預(yù)測(cè)并驗(yàn)證了miRNA-21-5p的上游MEG3和下游靶蛋白PDCD4。通過(guò)雙熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定和功能缺失研究等相關(guān)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)MEG3/miRNA-21-5p/PDCD4信號(hào)軸介導(dǎo)了TG-exo對(duì)視網(wǎng)膜損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。

圖4. MEG3/miRNA-21-5p/PDCD4信號(hào)軸介導(dǎo)了TG-exo對(duì)視網(wǎng)膜損傷的神經(jīng)保護(hù)作用

綜上所述，該研究報(bào)道了間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體富含miR-21a-5p能夠保護(hù)造成的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞損傷，并且首次發(fā)現(xiàn)TNF-α預(yù)處理干細(xì)胞可增強(qiáng)其外泌體的神經(jīng)保護(hù)作用。為視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷治療提供了新的治療方向，并為MSC來(lái)源的外泌體在神經(jīng)致盲性眼病的臨床轉(zhuǎn)化提供了科學(xué)依據(jù)和基礎(chǔ)。

該項(xiàng)目研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金支持。中山大學(xué)中山眼科中心、眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一單位，虞子鈺博士是本論文的第一作者，卓業(yè)鴻教授、蘇文如教授和朱穎婷醫(yī)生是本論文通訊作者。

參考文獻(xiàn):

TNF-α stimulation enhances theneuroprotective effects of gingival MSCs derived exosomes in retinalischemia-reperfusion injury via the MEG3/miR-21a-5p axis，Biomaterials. 2022 Mar 25;284:121484. doi: 10.1016/j.biomaterials.2022.121484.