撰文｜摩西
編輯｜南風
導語?/?Introduction 對“永生”的追求，已經伴隨著人類走過幾萬年的征途，隨著科技的發展還有愈演愈烈的趨勢。而讓人汲汲營營的永生，并不僅僅指最長壽命的增長，而是延長人類健康期（healthspan，指壽命中不受重大疾病困擾的時間）。 人類走出人體健康期即迎來了衰老；人為什么會衰老，如何對抗衰老，成為了生命科學領域炙手可熱的課題。 人為什么會衰老 對此，本公眾號已經在之前的多篇推文中已經做了相應的論述。衰老是一種隨著時間推移機體組織器官功能逐漸喪失的過程。衰老不僅導致組織修復能力的減退，也伴隨著多種衰老相關疾病的發生，如難愈性皮膚創面、骨性關節炎、骨質疏松、心血管疾病、神經退行性疾病等。而隨著人口老齡化的加劇，這些由衰老造成的疾病正越來越嚴重地影響著人們的生活。根據文獻論述，無論在低收入國家、中等收入國家還是高收入國家，癡呆癥、心血管疾病和腫瘤的發病率都隨著年齡的增長而大幅提升。 Partridge L , Fuentealba M , Kennedy B K . The quest to slow ageing through drug discovery[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2020. 人類對衰老的研究起始于1993年觀察到限制小鼠和大鼠的熱量攝入可以延長壽命的現象。這現象證明了衰老過程的可塑性，同時提出了通過一定的外界刺激可以延緩衰老的可能性，并據此提出了熱量控制、適度寒冷、適量運動等延緩衰老的手段。 衰老可以由多種刺激引起，包括氧化應激、基因毒性損傷、細胞因子、染色質紊亂、癌基因激活、蛋白酶體的抑制等。近年來，更為深入的科學研究顯示，在生理或各種外來因素作用下，衰老細胞（senescentcells）在組織中的大量堆積，可能是引發機體衰老和衰老相關疾病發生的重要原因。 Si Z , Sun L , Wang X . Evidence and perspectives of cell senescence in neurodegenerative diseases[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2021, 137(5):111327. 雖然細胞的衰老是人體衰老的重要原因，然而，在人體活動中，細胞衰老是細胞在遭受損傷時的重要反應，可以防止受損細胞無限制的增長，不僅參與胚胎發育、創面愈合和組織修復等許多生物學過程，在預防癌癥方面也起到了重要的作用。而當這些衰老細胞不能被及時清除，它們會在在各個組織和器官中迅速堆積，造成包括動脈粥樣硬化、骨性關節炎、肺纖維化、阿爾茲海默病等在內的老齡化疾病。 衰老細胞的病理因素主要包括其增殖能力的喪失，和其分泌的 SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype，衰老相關分泌表型） 所導致的炎性微環境。 如何對抗衰老 當前研究中，針對衰老細胞的抗衰老措施主要包括清除衰老細胞、抑制衰老細胞 SASP的水平和干細胞回輸等。 清除衰老細胞 Senolytics 是第一個在臨床前體內模型中被成功測試的清除衰老細胞的藥物，目前主要存在幾種 senolytic 制劑如 ABT-737、UBX0101、達沙替尼+槲皮素等。 這些藥物多作用于衰老細胞中的抗凋亡系統如 BCL-2 組蛋白（BCL-2, BCL-XL 和 BCL-W）通過占據抑制性結合位點，阻礙其發揮抗凋亡功能從而使衰老細胞發生凋亡。 抑制衰老細胞SASP水平 目前，對于降低 SASP 水平的主要措施有阻斷衰老細胞SASP 分泌的信號通路和抑制 SASP 中某些成分的活性。研究發現抑制 NF-κB 和mTORC1 通路能夠明顯降低衰老細胞分泌的 SASP 水平，延緩細胞衰老速度，但是抑制這些促進 SASP 分泌的炎性相關通路會引起免疫抑制，削弱機體的免疫監視功能，增加了罹患惡性疾病甚至腫瘤的風險。 另外一些研究則聚焦于SASP 中包含的一些蛋白酶，以調控其他SASP 活性。靶向 SASP 蛋白酶的藥物不僅能夠有效的阻止衰老細胞引起細胞外基質的過度降解，而且也能干擾SASP 中一些成分的激活，然而SASP 中一些蛋白酶，如 MMP1 和 MMP3，可以通過裂解 MCP1抑制微炎癥環境的形成。因此，并不是所有出現在 SASP 中蛋白酶都可以作為治療的靶點。 SASP對細胞的影響 Zhu X , Chen Z , Shen W , et al. Inflammation, epigenetics, and metabolism converge to cell senescence and ageing: the regulation and intervention[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, 6(1):245. 干細胞回輸 干細胞是組織平衡的基礎，干細胞老化是損害組織再生、導致與年齡相關的退行性疾病的重要原因，因而干細胞的回輸具有顯著的抗衰老功能，這些回輸的干細胞能夠抑制炎性 T 細胞的增殖和單核細胞、髓樣樹突細胞的成熟，減輕了由于持續炎性刺激引起的細胞衰老，甚至能夠逆轉多種組織的衰老表型，對糖尿病、老年性骨質疏松、帕金森病、動脈粥樣硬化等退行性疾病有顯著得到療效。 Stamm C等通過輸入自體骨髓干細胞移植的方法促進患者心肌再生，取得了一定臨床效果。 黑色，無灌注;藍色/綠色/黃色-紅色，增加灌注。在兩個患者之前（A、C）和CABG和AC133+干細胞注射（B、D）后進行的掃描。箭頭顯示細胞注射的位置。請注意，在患者 5（縱向軸）中，手術前沒有灌注后的左心室壁（A）：在細胞注射（B）3個月后，灌注得到恢復。患者4前心室壁（C）部分灌注過低：灌注大大改善后3周細胞注射（D）。 Stamm C , Westphal B , Kleine H D , et al. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration.[J]. Lancet, 2003, 361(9351):45-46. 目前，用于治療衰老相關疾病的干細胞主要來源有骨髓、脂肪、臍靜脈、尿液、胚胎等。這些不同組織來源的干細胞在獲取途徑、增殖能力或功能上有其各自的優勢，如骨髓、脂肪來源的間充質干細胞獲取相對簡便且能夠自體來源，但其增殖能力有限，無法在體外無限增殖；移植后的干細胞主要通過旁分泌多種生物活性物質如細胞因子、生長因子、核酸等影響組織微環境和衰老細胞。 補充間充質干細胞或外囊泡 當前用于抗衰老研究的干細胞主要是間質干細胞（MSCs），是一種具有高度分化潛能和自我更新能力的多能干細胞，因其能分化為多種間質組織而得名。 MSCs的主要來源包括骨髓和脂肪組織，還可以有效地從外周血、臍帶、胎盤、肺、肌肉和骨密質中分離出來。除了在特定器官中的正常分布外， MSCs 能夠在組織損傷區域內積聚，在傷口愈合和組織再生中發揮重要作用。 但是，人類 MSCs 在培養中需嚴格控制傳代次數，否則會自發發生惡性轉化等現象。 經過了更為細致的研究，科學家們發現干細胞的抗衰老功能主要歸因于其旁分泌的各種生長因子、細胞因子和細胞外小囊泡（smallextracellular vesicles,sEVs）等。sEVs 是由細胞主動分泌的具有膜結構的微小囊泡，直徑在 30-150nm 之間，能夠通過 ESCRT 依賴或非依賴途徑選擇性的包裹來源細胞中的多種活性物質，如蛋白質、核酸、磷脂等，起到抑制衰老的作用。sEVs由細胞分泌后通過與受體細胞膜表面的特異性受體結合或被受體細胞內吞的方式將信號或包裹的內容物傳遞至受體細胞，可以產生與干細胞相似的生物學功能，且幾乎無成瘤和免疫排斥的風險，便于存儲和運輸。
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