間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一種來自于中胚層的多能干細(xì)胞，具有高度的自我更 新及多向分化潛能，并在適宜的條件下具有誘導(dǎo)分化為肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成脂細(xì)胞 等多種細(xì)胞的能力。

MSCs 不僅具有多向分化潛能，而且還具有免疫調(diào)節(jié)功能，可抑制多種免 疫細(xì)胞的性能，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，來源于 MSCs 的外泌體（MSCs-Exo）具有與 MSCs 相似的組織損傷修復(fù)和再生功能。外泌體（exosome）是多種細(xì)胞分泌的膜外小囊泡，直 徑 30 ~ 200 nm，可以轉(zhuǎn)運(yùn)核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，參與細(xì)胞間的信息交流。

與 MSCs 相比，外泌體用于臨床疾病的治療更加穩(wěn)定，體內(nèi)同種異體給藥后免疫排斥反應(yīng)的可能性較低，并可為各種 疾病提供替代療法。MSCs-Exo 逐漸成為新的研究熱點(diǎn)。

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腎損傷一般指腎臟損傷。腎臟損傷約占所有泌尿生殖道損傷的65%左右。原因有鈍性損傷（80%）、貫通傷（戰(zhàn)爭期間及高犯罪地區(qū)增加）以及醫(yī)源性損傷（由于手術(shù)、體外震波碎石或腎活檢），開放性腎損傷往往伴有腹內(nèi)其他臟器損傷。并發(fā)癥包括出血不止、尿外滲、膿腫形成和高血壓。腎臟位置較深且有脂肪囊和周圍組織結(jié)構(gòu)的保護(hù)，受傷機(jī)會(huì)較少。腎臟損傷多由火器傷、刺傷以及局部直接或間接暴力所致。依創(chuàng)傷的程度分為挫傷、撕裂傷、碎裂傷和腎蒂傷4種類型。

據(jù)介紹，急性腎損傷是一種以急性腎功能減退為特征的癥候群，它的原發(fā)病因有很多，是導(dǎo)致其它臟器功能衰竭的重要因素。在我國，每年有近400萬人罹患這種疾病，而且這一人數(shù)還在逐年攀升。特別值得注意的是，危重癥急性腎損傷的發(fā)生率和死亡率居高不下，國際多中心研究表明，它的死亡率高達(dá)60.3%。

1.外泌體修復(fù)腎損傷

腎損傷相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，外泌體中攜帶的miRNA 和蛋白能夠減輕腎缺血再灌注損傷，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而修復(fù)腎損傷。

2019年意大利都靈大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)系等科研團(tuán)隊(duì)在 Int J Mol Sci. 上發(fā)表了題為Ischemia Reperfusion Injury: Mechanisms of Damage/Protection and Novel Strategies for Cardiac Recovery/Regeneration（缺血再灌注損傷：損傷/保護(hù)機(jī)制和心臟恢復(fù)/再生的新策略）的研究報(bào)告。

該研究指出，老齡化人口中的缺血性疾病構(gòu)成了沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。此外，目前旨在預(yù)防或減少缺血性損傷的治療方法與醫(yī)療保健系統(tǒng)的相關(guān)成本有關(guān)。

通過初次經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 (PPCI) 進(jìn)行的早期再灌注無疑改善了患者的預(yù)后。然而，預(yù)防長期并發(fā)癥的需求仍未得到滿足。

為了應(yīng)對(duì)這些障礙并改善患者的預(yù)后，已經(jīng)提出了新的藥物和介入方法，單獨(dú)或組合，減少心肌耗氧量或通過側(cè)支血管供應(yīng)血流。

許多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以驗(yàn)證它們對(duì)患者結(jié)果的療效。已經(jīng)評(píng)估了替代選擇，包括基于干細(xì)胞的療法，以改善心臟再生和防止疤痕形成。然而，由于缺乏長期植入，最近，人們非常關(guān)注它們的旁分泌介質(zhì)，包括外泌體 (Exo) 和微泡 (MV)。

事實(shí)上，Exo 和 MV 目前都被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)中最有前途的治療策略之一。事實(shí)上，已經(jīng)評(píng)估了從不同來源的干細(xì)胞釋放的 MV 和 Exo 在缺血再灌注 (I/R) 環(huán)境中的愈合特性。

因此，該報(bào)告首先總結(jié)了心臟損傷的機(jī)制和 I/R 損傷后的保護(hù)機(jī)制，以追蹤更合適的介入和/或基于分子的靶向治療的路徑。此外，它將提供有關(guān)新型非侵入性/侵入性介入策略以及基于外泌體的療法作為改善患者長期并發(fā)癥的挑戰(zhàn)的見解。

2.預(yù)防藥物所致的急性腎損傷

研究發(fā)現(xiàn)MSCs-Exo 可以通過調(diào)節(jié)ATG16L 增強(qiáng)細(xì)胞自噬，預(yù)防順鉑藥物所致的急性腎損傷。

江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院江蘇省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等科研團(tuán)隊(duì)在 Am J Transl Res.上發(fā)表了題為HucMSC exosomes-delivered 14-3-3ζ enhanced autophagy via modulation of ATG16L in preventing cisplatin-induced acute kidney injury（HucMSC 外泌體通過調(diào)節(jié) ATG16L 傳遞 14-3-3ζ 增強(qiáng)自噬以預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷）的研究報(bào)告。

該報(bào)告指出，順鉑的臨床應(yīng)用受到其腎毒性副作用的限制。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體（hucMSC-ex）在組織損傷修復(fù)中具有重要作用。

之前的工作發(fā)現(xiàn)，用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體 (hucMSC-ex) 預(yù)處理通過在體外和體內(nèi)激活自噬來減輕順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷 (AKI)。

在該研究中，研究人員進(jìn)一步探討了 hucMSC-ex 在自噬中預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的腎毒性的機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn) hucMSC-ex 中含有 14-3-3ζ，敲低和過表達(dá) 14-3-3ζ 分別降低和增強(qiáng)了自噬活性。此外，敲低 14-3-3ζ 減輕了 hucMSC-ex 的預(yù)防作用。相反，14-3-3ζ的過表達(dá)增強(qiáng)了這種效果。

進(jìn)一步的結(jié)果證實(shí)，hucMSC-ex 增加了 ATG16L 的表達(dá)，并且 14-3-3ζ 與 ATG16L 相互作用，促進(jìn)了 ATG16L 在自噬體前體的定位。

在這項(xiàng)研究中，研究人員揭示了 hucMSC-ex 傳遞的 14-3-3ζ 與 ATG16L 相互作用以激活自噬。研究結(jié)果表明，14-3-3ζ 是 MSC 外泌體激活自噬的新機(jī)制，并為預(yù)防順鉑誘導(dǎo)的腎毒性提供了新策略。

3.外泌體促進(jìn)腎組織再生

另有研究人員分析了人胚胎和骨髓來源MSCs-Exo 中的蛋白質(zhì)，結(jié)果表明，外泌體中含有與血管生成（VEGF、促血管新生蛋白因子）、炎癥（TNF-α）和TGF-β 信號(hào)相關(guān)的營養(yǎng)蛋白分子，可以促進(jìn)腎組織再生。

日本岡山大學(xué)的研究人員在 Stem Cells Int. 上發(fā)表了標(biāo)題為Secretomes from Mesenchymal Stem Cells against Acute Kidney Injury: Possible Heterogeneity（間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組對(duì)抗急性腎損傷：可能的異質(zhì)性）的研究報(bào)告。

該報(bào)告指出，腎臟在各種腎臟損傷后具有自我再生的能力。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 已被證明可以改善腎損傷和疾病期間的組織損傷。MSCs 誘導(dǎo)的再生主要由可溶性因子和細(xì)胞外囊泡（包括外泌體和微泡）的旁分泌介導(dǎo)。

細(xì)胞外囊泡含有蛋白質(zhì)、微小RNA和mRNA，它們被轉(zhuǎn)移到受體細(xì)胞中以誘導(dǎo)幾種修復(fù)信號(hào)通路。

在過去的幾十年中，許多研究使用微陣列和蛋白質(zhì)組學(xué)分析確定了來自 MSCs 的營養(yǎng)因子，這些因子可以減輕各種動(dòng)物急性腎損傷模型中的腎損傷，包括腎缺血再灌注損傷和藥物性腎損傷。

然而，這些研究揭示了來自 MSCs 的營養(yǎng)因子的異質(zhì)性，這取決于細(xì)胞來源和不同的刺激，包括缺氧、炎癥刺激和衰老。

在這篇報(bào)告文章中，作者總結(jié)了 MSCs 誘導(dǎo)的分泌組和再生機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了來自不同類型 MSC 和不同腎臟再生環(huán)境的營養(yǎng)因子可能存在的異質(zhì)性。

總之，以上研究結(jié)果表明，外泌體對(duì)于肝和腎損傷的療效是肯定的，外泌體中攜帶的miRNA 和蛋白是治療肝損傷和腎損傷的關(guān)鍵性物質(zhì)，因此，在今后的研究中還需深入研究其治療作用機(jī)制，以便早日用于臨床治療。