侵襲轉移是導致臨床三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者高死亡率的主要原因。機體長期慢性應激（chronic predictive mild stress，CUMS）可通過調控神經內分泌系統而改變機體內穩態，并誘導惡性腫瘤的發生發展和侵襲轉移。然而，目前有關CUMS對TNBC發生發展和侵襲轉移的影響及其作用機制仍不清楚。
近日，西北工業大學生命學院尹大川教授團隊在國際著名期刊Cancer Letters上發表了題為“Exosomes
deliver lncRNA DARS-AS1 siRNA to inhibit chronic unpredictable mild
stress-induced TNBC metastasis”的研究論文（doi: 10.1016/j.canlet.2022.215781）。該研究發現，CUMS狀態可誘導lncRNA DARS-AS1高表達，進而促進三陰性乳腺癌（TNBC）的侵襲轉移，研究人員采用外泌體（exosome，EXOs）遞送DARS-AS1 siRNA，通過阻斷NF-κB/STAT3信號通路抑制TNBC的體內成瘤和肝轉移。
該研究通過構建TNBC原位異種移植瘤模型并對荷瘤小鼠進行了CUMS模型干預；隨后采用瘤內注射DARS-AS1 siRNA負載的EXOs遞藥系統，觀測其對CUMS模型誘導的TNBC體內成瘤和轉移的影響。結果表明，在采用瘤內注射DARS-AS1 siRNA負載的EXOs遞藥系統治療CUMS誘導的TNBC異種移植瘤裸鼠模型時，DARS-AS1可作為miR-129-2-3p的分子海綿，進而上調CDK1的表達并激活下游NF-κB/STAT3信號通路，促進TNBC的增殖和肝轉移。研究人員隨后使用該信號通路特異性抑制劑EVP4593在細胞和組織水平驗證了此現象。該研究成果有望為臨床轉移性TNBC的治療提供新靶點和一種高效、安全的藥物載體。
圖1. CUMS介導的lncRNA DARS-AS1促進TNBC侵襲轉移示意圖
該項目研究得到了國家自然科學基金、陜西省重點研發計劃、陜西省創新人才推進計劃-科技創新團隊、中國博士后科學基金和西北工業大學博士學位論文創新基金支持。西北工業大學生命學院為第一單位，博士研究生劉新利為本論文的第一作者，張辰艷副教授、尹大川教授和吉林大學趙剛副主任醫師為本論文通訊作者。
Exosomes deliver lncRNA
DARS-AS1 siRNA to inhibit chronic unpredictable mild stress-induced TNBC
metastasis. Cancer Lett. 2022; 215781. doi: 10.1016/j.canlet.2022.215781.
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