間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體研究熱點(diǎn)分析與前景展望

近年研究認(rèn)為，作為干細(xì)胞臨床治療最常用的細(xì)胞類型，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）能夠成功遷移并定向分化修補(bǔ)缺損組織的比例十分有限，且移植后產(chǎn)生治療效應(yīng)的時(shí)間與其所需的漫長(zhǎng)的遷移分化時(shí)間不符，更支持 MSCs 通過(guò)旁分泌的機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用。

外泌體富含許多生物活性分子，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、mRNA、轉(zhuǎn)移 RNA（tRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）和線粒體 DNA（mtDNA）。外泌體被釋放到細(xì)胞外，可以被微環(huán)境中的靶細(xì)胞吸收，也可以通過(guò)生物體液運(yùn)送到遠(yuǎn)處。很有意思的是，越來(lái)越多的證據(jù)顯示 MSC 相比其他細(xì)胞能產(chǎn)生更大量的外泌體。

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MSCs 外泌體研究有望成為再生醫(yī)學(xué)治療方案的未來(lái)發(fā)展方向，從下圖文獻(xiàn)遞增速度也可以證實(shí)該領(lǐng)域的發(fā)展速度。

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該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)聚集于間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的促增殖與分化、作用機(jī)制、炎癥調(diào)節(jié)、損傷修復(fù)、腫瘤之間的關(guān)系等方面。

• 從 2007 – 2017 年，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體領(lǐng)域開(kāi)展的主要是外泌體機(jī)制方面的基礎(chǔ)研究；
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• 2017 – 2018 年，主要進(jìn)行的是外泌體表達(dá)、分化、生長(zhǎng)、再生等方面的研究，并初步開(kāi)始了外泌體在疾病治療中的探索和嘗試；
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• 2018 年至今，隨著對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的了解和研究，開(kāi)始了外泌體用于更多疾病治療中的探索，逐步開(kāi)始了外泌體在心臟疾病、腎臟疾病、骨科疾病、炎癥等相關(guān)疾病治療中的嘗試。

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在間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體研究方面，中國(guó)和美國(guó)合作最為密切（圖 4），除此之外，中國(guó)的主要合作國(guó)家還有德國(guó)、新加坡、澳大利亞等，美國(guó)的主要合作國(guó)家還有意大利、德國(guó)、法國(guó)、澳大利亞等。

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目前全球共有十余項(xiàng)外泌體臨床治療研究，目前的研究重點(diǎn)為確定最佳劑量、外泌體給藥的適當(dāng)時(shí)間窗口以及達(dá)到最大療效且無(wú)不良反應(yīng)的給藥途徑。

美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（clinicaltrials.gov）共檢索出12項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)（表 3），其中，臨床試驗(yàn)地址在中國(guó)的有 7 項(xiàng)，美國(guó) 2 項(xiàng)，伊朗 1 項(xiàng)，埃及 1 項(xiàng)，另外 1 項(xiàng)試驗(yàn)地址不詳。

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在 12 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)方向主要集中于間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在阿爾茨海默病、肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征、新冠病毒感染、干眼癥等疾病方面的治療作用。

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在 12 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，申辦方/合作方為瑞金醫(yī)院/西比曼生物科技集團(tuán)占了 5 項(xiàng)，其臨床試驗(yàn)地址均為瑞金醫(yī)院，試驗(yàn)分別為間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在阿爾茨海默病、肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征、新冠病毒感染等的效果研究。

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由于新冠疫情的暴發(fā)，中國(guó)和美國(guó)分別開(kāi)展了間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療新冠病毒的臨床試驗(yàn)研究，其中，中國(guó)方面是由瑞金醫(yī)院、上海市公共衛(wèi)生臨床中心、武漢市金銀潭醫(yī)院、西比曼生物科技集團(tuán)聯(lián)合在瑞金醫(yī)院開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，美國(guó)由 AVEM HealthCare 在密森社區(qū)醫(yī)院（Mission Community Hospital）開(kāi)展。

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間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)其分泌的外泌體靶向組織受損細(xì)胞，恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)并使細(xì)胞能夠修復(fù)和再生，并具有免疫調(diào)節(jié)與炎癥抑制能力。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體具有諸多優(yōu)勢(shì)，取得了很多有希望的成果并已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，未來(lái)必將在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得重大進(jìn)展。

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目前，間充質(zhì)干細(xì)胞領(lǐng)域還存在一些瓶頸問(wèn)題，如外泌體分離純化的方法尚未形成適應(yīng)于大規(guī)模藥物制劑應(yīng)用的規(guī)范方法，影響研究結(jié)果的可重復(fù)性。外泌體進(jìn)入受體細(xì)胞后的轉(zhuǎn)歸、生物分布、藥代動(dòng)力學(xué)和靶向遞送器官分布的特異性以及疾病的治療機(jī)制尚未完全闡明。與單克隆抗體產(chǎn)品相比，其規(guī)模量產(chǎn)、成分異質(zhì)性、保存需要冷鏈等因素均是產(chǎn)業(yè)化發(fā)展、用于臨床標(biāo)準(zhǔn)化需要解決的問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)：楊淑嬌. 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體研究熱點(diǎn)分析與前景展望[J]. 中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù) 2022年17卷1期, 64-69頁(yè), ISTIC, 2022.（節(jié)錄）