高活力的外泌體讓衰老細胞重獲新生

人體內多種細胞及體液均可分泌外泌體，包括內皮細胞、免疫細胞、血小板、平滑肌細胞等。當其由宿主細胞被分泌到受體細胞中時，外泌體可通過其攜帶的蛋白質、核酸、脂類等來調節受體細胞的生物學活性。

2013年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了美國科學家羅思曼、謝克曼以及德國科學家祖德霍夫，以表彰他們發現細胞的囊泡運輸調控機制。美國抗衰老醫學研究會主席Klatz博士稱：“外泌體是干細胞技術的下一個發展方向”。

那么，人們面臨衰老時，干細胞外泌體正在發揮著怎么樣的作用？科學家們又是如何利用干細胞外泌體來對抗衰老？

衰老是一個十分復雜的過程，受到多種因素的精密調控。有證據表明，外泌體在機體衰老過程中起到了十分重要的調控作用。細胞衰老主要受p53–p21和p16–pRB腫瘤抑制途徑控制。衰老誘導信號，包括DNA損傷、致癌應激和氧化應激，通常與p53和pRB通路有關。衰老可能通過分泌多種因子促進周圍組織的癌變，這些因子改變微環境以促進鄰近腫瘤細胞的生長。

已有研究發現人誘導多能干細胞外泌體可以顯著降低衰老相關β-半乳糖苷酶的表達水平，并上調HDFs中膠原的表達，為干細胞外泌體美容抗衰提供了理論依據。

外泌體可以改善老年個體細胞的衰老

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外泌體是細胞所分泌的直徑為30~150nm的雙層磷脂囊泡，其中含有多種miRNA、蛋白質和細胞調控因子；經研究發現，外泌體可以在細胞間進行通訊，傳遞生物信息和蛋白質，起到調節受體胞的作用。

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2020年7月7日，英國倫敦瑪麗皇后大學Ana O’Loghlen 團隊在《Cell Metabolism》（IF=21.567）發表了”Small Extracellular Vesicles Have GST Activity and Ameliorate Senescence-Related Tissue Damage”。研究指出，年輕個體細胞分泌的小細胞外囊泡（sEV）可以通過減少氧化應激來改善老年個體細胞的衰老。揭示了 sEV（小胞外囊泡）在抵抗衰老和衰老性疾病中的重要作用。近期，該研究在《Nature Reviews Molecular Cell Biology》雜志（IF=55.47）上進行了Highlight推薦。

科學家使用幼兒原代成纖維細胞外泌體（sEV-Y）、老人原代成纖維細胞外泌體（sEV-O）；iRAS細胞系（模擬衰老）、etoposide處理的細胞系（模擬衰老）、iC細胞系（對照）；衰老小鼠。這篇文章指出，來自年輕人成纖維細胞中的sEV-Ys具有減輕衰老相關生物標志物的能力，還可以延緩iRAS誘導的衰老進程。

研究發現

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皮膚的衰老主要有兩大誘因：一是隨著年齡增長所導致的內源性自然衰老；二是以紫外線傷害帶來的光老化為主的各種外源性衰老，這些外源性衰老并不與年齡成正比，如果我們平常不提前預防并加以重視的話，就會讓我們陷入未老先衰的境地。

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提到抗衰的話題，不得不提到美容，美容、微整發展迅速，玻尿酸作為明星原料此前N年風頭無二，再生醫學、干細胞和外泌體的崛起，現在科學界發現了一種“黑科技”——外泌體。

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無針注射人真皮成纖維細胞球體的外泌體改善皮膚光老化

來自北卡萊羅納州立大學的研究顯示，從人體皮膚細胞中采集的外泌體在修復受光損傷的皮膚細胞方面，具有比使用目前流行的視黃醇或干細胞更有效。也就是說，外泌體可以用于抗衰老皮膚治療。

備注：在美容抗衰方面，如：視黃醇（俗稱維A醇，A醇，一種脂溶性維生素，對熱、酸、堿穩定，易被氧化，紫外線可促進其氧化破壞，抗衰類化妝品多添加），干細胞等。

中國軍事醫學科學院研究人員研究顯示，外泌體可以參與皮膚組織修復與再生的各個過程，通過促進皮膚細胞的增殖遷移，促進血管新生，調節免疫反應來促進創傷愈合與皮膚組織再生，為進一步實現無細胞治療提供了新的實現途徑。

早在2019年澳大利亞再生醫學公司Exopharm Limited（ASX：EX1）宣布開展公司旗下PLEXOVAL外泌體治療產品第一階段研究，這是世界上第一個使用外泌體進行傷口愈合的人體臨床試驗。作為臨床階段公司和再生醫學外泌體治療的世界領導者，這是外泌體治療向前邁出的重要一步。

Exopharm公司最近獲得人類研究倫理委員會的批準，開始使用Plexaris?（血小板外泌體）PLEXOVAL產品進行傷口愈合治療研究。該試驗根據澳大利亞臨床試驗通知（CTN）計劃獲得批準。

這項首次在人體內進行的臨床試驗將使用自體（來自同一個人）Plexaris（血小板的外泌體）通過局部注射給藥一次。該研究將在給藥后42天內跟蹤參與者。群組1涉及15個參與者，群組2涉及5個參與者。

這次PLEXOVAL研究的主要內容是安全性，傷口閉合和瘢痕形成。試驗場地分別是皇家墨爾本醫院和澳大利亞紅十字會血液服務中心。

該研究的主要研究者是皇家墨爾本醫院皮膚科的FACD副教授Johannes Kern博士。主要研究員是皮膚科醫生和皮膚病學家，以及澳大利亞皮膚病學院院士。

Exopharm的創始人兼首席執行官兼總經理Ian Dixon博士說：“傷口和傷口愈合不良是每年影響數千澳大利亞人的醫療問題。隨著年齡的增長，我們治愈衰退的能力和慢性傷口的患病率增加。來自血小板的外泌體已經在動物研究中顯示出可以改善傷口閉合并減少瘢痕形成。這項人體研究正在研究我們的Plexaris產品是否可能成為一種有用的改良治療方案。“

“這項PLEXOVAL研究將Exopharm奠定為全球再生醫學無細胞外泌體領域的領導者。我們的LEAP技術使我們能夠制造出藥用級別外泌體產品。這項小型研究的主要目的是證明產品的安全性，并可能顯示出療效的跡象。“

而我們提取自這些健康、充滿活力細胞（如iPS細胞、MSC細胞、HDF等）的外泌體則可以傳遞激活細胞增殖，促進膠原合成，修復組織損傷，減少皮膚基質降解等重要信息：讓衰老的細胞重新充滿活力，新生出更多的細胞，合成出更多的膠原，減少皮膚基質的降解，最終實現顯著的抗衰老效果。

相較于傳統的護膚抗老成分及效果，外泌體抗老屬于細胞級的抗老，更加直接有效，更代表著未來和趨勢，而這正是外泌體在護膚抗老上的重要價值體現！

外泌體有可能替代干細胞

我知道干細胞進入治療研究領域不到二十年，但近20年來，干細胞治療的一般安全性和有效性始終尚未得到證實。盡管進行了大量投資，但只有少數同種異體現成的細胞療法被批準在全球范圍內用于再生醫學治療，更多的基于干細胞的細胞療法因為有效性、安全性正在努力獲得政府的批準并產生銷售。甚至，干細胞曾經有一段時間內在某些國家“臭名昭著”。

備注：（迄今為止，美國FDA批準了16種基于細胞的療法。其中，11種是細胞療法;四種是基因療法，一種是組織工程產品。歐洲藥品管理局（EMA）迄今已批準了13種基于細胞的療法。其中三種是細胞療法，六種是基因治療產品，四種是組織工程產品。），雖然FDA和EMA僅批準了少數基于細胞的藥物，但數百種療法正處于臨床前和臨床開發階段，并有望在可預見的未來進入市場。

將活的干細胞“輸入”復雜的人體構造里，看起來的確很艱難。所以，部分科學家們開始將研究轉向外泌體（細胞分泌到胞外的小體，同樣具有再生能力且避開了已經是活的干細胞形態）。

外泌體的作用是細胞間的“信使”，在身體周圍自由漫游并深入到組織中，外泌體將信息和材料從細胞轉移到其他細胞 – 充當協調再生和修復的有效通信系統。例如，在心臟病發作后，心臟細胞以外泌體的形式發出一條SOS求救信息，呼喚祖細胞幫助修復損傷。

外泌體療法的研究優點

外泌體療法將避免基于活干細胞的治療的所有問題，并且利用干細胞的天然再生能力。

外泌體更簡單，更安全，更低成本，更容易儲存和運輸，可以替代干細胞。

其中最受科學家看重的是，外泌體的干細胞移植本身具有較低的風險。外泌體無法復制，它們不能轉化為惡性細胞或其他有害細胞類型，它們不太可能引發免疫原性反應，他們不能感染病毒。

所以，科學界認為干細胞釋放的外泌體（或“細胞外囊泡”）是未來干細胞治療的升級版。

外泌體在抗衰老領域的更多應用

外泌體可以治阿爾茲海默癥（老年癡呆癥）。有研究發現，人間充質干細胞外泌體可以減少阿爾茲海默癥小鼠腦內β淀粉樣蛋白沉淀、減少阿爾茲海默癥小鼠腦內氧化應激損傷，從而起到治療作用。

阿爾茲海默病是老年癡呆最常見的類型，是一種嚴重損害記憶和認知功能的神經系統退行性疾病。多項研究結果表明，間充質干細胞外泌體具有治療阿爾茲海默病的潛力，主要是因為它能夠促進炎癥、調節免疫功能、促進神經細胞軸突生長等，這些生物學特性使其能夠很好的針對阿爾茲海默病核心病理機制發揮效果。

干細胞外泌體在治療衰老相關疾病中也有較多報道。心血管疾病在老年群體高發，心源性細胞外泌體會通過特異性的巨噬細胞極化治療急性心肌梗死。

與衰老相關的骨疾病如骨質疏松癥、骨關節炎和骨折與外泌體也息息相關。最常見的骨疾病如骨質疏松癥、骨關節炎和骨折與外泌體有明顯的相關性。越來越多的證據表明干細胞來源的外泌體具有潛在的再生能力。

研究表明，間充質干細胞衍生的外泌體能夠恢復成骨細胞分化受損的大鼠骨丟失疾病，在經輻射處理28天后，結果顯示大鼠骨體積明顯減少。通過靜脈注射間充質干細胞衍生外泌體，可減輕骨丟失。同時，與未處理組相比，輻照后用外泌體治療可增加BOT處鈣沉積和成骨基因RUNX2的mRNA表達。

展望

近年來，利用外泌體作為藥物或基因傳遞的生物載體成為了新的研究熱點。這些納米囊具有良好的宿主生物分布和生物相容性，并且患者自身體液或細胞培養物會產生該物質，可以避免免疫原性的問題。隨著科學技術的不斷發展，干細胞外泌體應用于治療衰老相關疾病的臨床研究將越來越多，干細胞外泌體抗衰老也將取得更大的突破。