在最艱苦的歲月里，懷抱希望，相信總有一天，你會笑著跟人訴說你身上的每一道傷痕。
撰文：東皇先生
來源：干細胞者說
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自2017年，FDA批準全球第一款CAR-T細胞療法 Kymriah，人類正式邁進腫瘤免疫細胞療法的新紀元。腫瘤免疫細胞臨床治療研究和商業化也進入快車道，我們一起看看這些免疫細胞治療企業和技術管線。目前通用型CAR-T和CAR-NK的研究尚處在萌芽期，但代表了未來發展趨勢。
Allogene，2017年成立，總部位于加利福尼亞州，專注于開發治療腫瘤的通用型嵌合抗原受體T細胞（UCAR-T）療法。Allogene 是Two River 旗下公司。Allogene 公司的UCAR-T產品有三個：UCAR-T19（治療兒童復發/難治性B急性淋巴細胞白血病，治療成人復發/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病）。ALLO-501（治療復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤），和ALLO-715。
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產品/技術優勢
1. UCAR-T19是研發時間最久的通用型CAR-T產品，擁有豐富的研發經驗；
2. Allogene 公司的UCAR-T產品研發有各大制藥巨頭的經濟支撐和技術支撐。
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Cellectis，1999年成立，總部位于法國巴黎，專注開發和銷售以基因編輯T細胞為基礎的免疫腫瘤產品，用于靶向和根除癌癥。目前，Cellectis公司在研的UCAR-T產品有5個，其中處于臨床試驗的UCAR-T19和ALLO-501ALLO-715（先是由Cellectis公司研發，但現在歸Allogene Therapeutics公司所有）。AUCAR-T123處于I期臨床，UCART22和已獲得FDA的IND申請，其他產品UCARTCS1、UCARTCLL1、ALLO-819則處于臨床前研究階段。
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產品/技術優勢：
1. UCAR-T123攜帶有“自殺基因”，安全性更高；
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2. 采用TALEN基因編輯技術，特異性更高，脫靶風險更小。
Celyad，公司總部位于比利時，是一家領先的心血管疾病治療和腫瘤基因工程細胞療法公司。目前在心臟病和腫瘤兩個方面開展細胞治療研究。Celyad公司在研的UCAR-T產品名叫CYAD-101，這是全球第一個非基因編輯的同種異體CAR-T產品。首先構造同時表達TIM和NKG2D的質粒，然后通過逆轉錄病毒轉染免疫細胞，使其同時表達TIM和NKG2D。NKG2D是屬于NK細胞表面的受體，可以結合八種天然存在的、過表達于超過80％腫瘤細胞表面的配體，表達NKG2D的T細胞可識別癌細胞表面的抗原，進而殺死癌細胞。
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產品/技術優勢：
1. 采用非基因編輯程序，不存在脫靶風險；
2. T細胞表面的CAR中不含有識別腫瘤表面抗原的抗體片段，從而降低了CAR-T細胞被患者免疫系統排斥的可能性；
3. NKG2D受體可以識別表達在大多數實體瘤和血癌細胞表面的8種不同的配體，因而可以同時靶向多種不同的癌癥。
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Fate Therapeutics?公司創立于2007年，總部位于美國加州San Diego，是一家臨床階段的生物技術公司，在全球范圍內開發用于癌癥和免疫疾病的程序化細胞免疫療法。Fate Therapeutics公司在研的UCAR-T產品名為FT819。Fate Therapeutic公司不但有通用型CAR-T細胞研發管線，還有NK 細胞療法研發管線。一是從健康人外周血獲得記憶性NK細胞，二是通過iPSC分化。最快的干細胞分化產品 FT516 已被 FDA 批準進行單一療法治療急性髓系白血病、與 CD20 定向單克隆抗體聯合治療晚期 B 細胞淋巴瘤的一期試驗。此外，與多種單抗（包括 PDL1-、PD1-、EGFR- 和 her2）聯合治療實體瘤的一期臨床試驗也已被批準。
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產品/技術優勢
1. 克隆主iPSC細胞系定義明確，且組成均勻，擁有無限的自我更新能力，并且可以進行儲存和可再生使用；
2. FT819完全消除TCR，純CAR表達，這種純CAR表達的產品現在是安全和高效的。
產品/技術劣勢
1. 實驗周期長；
2. 定向分化過程復雜，具有異常分化的可能性；
3. 終產品中仍有存在iPSC的可能性，帶來安全隱患。
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CRISPR Therapeutics公司，2013年成立，前稱Inception Genomics AG.，總部位于瑞士巴塞爾，是一家領先的基因編輯公司，專注于開發基于CRISPR / Cas9的治療藥物。CRISPR Therapeutics公司在研的UCAR-T產品有3個，分別為CTX110、CTX120和CTX130。其中，CTX110的靶點是CD19，CTX120的靶點是BCMA，三代產品CTX130的靶點CD70。
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產品/技術優勢
Flow Electroporation?技術是一種通用的轉染技術，能夠以任何規模向任何細胞高效傳遞幾乎任何分子。它具有轉染原代細胞，干細胞和細胞系的獨特能力，對細胞的干擾最小，轉染效率通常> 90％，適用于各種細胞類型。
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Atara Biotherapeutics, Inc公司，2012年8月成立，總部位于美國特拉華州，是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發對肌肉萎縮情況和腫瘤學嚴重的未滿足的醫療需求的新療法。ATA3219是Atara Biotherapeutics公司自主研發的UCAR-T產品，主要針對的疾病是B細胞惡性腫瘤。
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產品/技術優勢
1. 不使用傳統的基因編輯技術如Cripsr/Cas9、TALEN等，不存在脫耙風險；
2. 相比傳統CD19 CART細胞，不僅可治療CD19相關的腫瘤疾病，還可治療EBV相關的腫瘤疾病。
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Servier（施維雅）公司，1954年成立，總部位于法國敘雷訥，是一家由非盈利性基金管理的國際制藥公司，法國第二大制藥公司。研究領域為心血管疾病、免疫炎癥疾病、神經變性疾病、癌癥和糖尿病等。Servier公司的UCAR-T產品主要有兩個，一個是UCAR-T19，屬于輝瑞、Allogene Therapeutics、Celletis、Servier公司共同研發產品；一個是PBCAR0191，是與Precision Biosciences公司合作開發的，用于治療急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。
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產品/技術優勢
1. 特異性高：ARC核酸酶是使用一套專有的計算機和實驗室技術創建的，以確保最大的基因編輯效率和最小的脫靶風險；
2. 可自由優化：基于相關模型生物體中切割活性的分析，可以優化ARC核酸酶以控制效力和特異性；
3. 靈活：ARC核酸酶可被訂制成識別任何靶點基因內的DNA序列；
4. 體積小：ARC核酸酶由310個氨基酸組成，易被多種載體運送到細胞內；
5. 獨立：ARCUS是從單個基因表達的單一蛋白質，能夠獨立完成序列識別和DNA切割，不需要其它部件輔助；
6. 多功能：ARCUS可用于插入，刪除或編輯DNA；
7. 無縫：匹配的4堿基對3’突出端導致完美，可預測的DNA去除。
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產品/技術優勢：
1. Poseida公司的CAR-T細胞不含有scFv結構，而是由全人源的Centyrin結構域組成，其穩定性高，低免疫原性；
2. piggyBac平臺使用非病毒載體將CAR分子基因傳遞給T細胞。該方法最顯著優點是其能夠產生具有高百分比的TSCM細胞的CAR-T產物，TSCM細胞自我更新能力和多能性，還能夠重建整個T細胞亞群。研究發現，TSCM細胞的百分比與輸入體內的CART產物的持久性呈正相關，與患者的complete responses呈正相關；
3. 非病毒式方法制造成本低、生產時間短、風險低；
4. PiggyBac的載貨量可能是慢病毒載體的20倍，這可以有效傳遞超大片段基因，包括多種CAR或TCR分子；
5. Cas-CLOVER結合了第一代CRISPR的優勢與同源二聚體核酸酶系統（如TALEN）的精確特異性，脫靶風險低而特異性高；
6. 其終產品幾乎為100%CAR+產物，消除了潛在毒性。
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Sangamo Therapeutics, Inc，創立于1995年，總部位于美國加州，是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于為基因調控和基因修飾的新型轉錄因子的開發和商業化。Sangamo公司的技術優勢是ZFN基因編輯技術，其研究ZFN已有20余年。2018年2月，Gilead/Kite與Sangamo Therapeutics共同宣布，兩家公司已經達成全球合作，前者將使用后者的的鋅指核酸酶（ZFN）技術平臺開發異體細胞療法。
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產品/技術優勢:
1. ZFN具有精確度高，特異性強，更適合臨床基因編輯；
2. Sangamo公司已經報道了許多ZFN技術在非人類靈長類動物體的研究，且已經在人類中進行了體外和體內的基因編輯研究，積累了大量的臨床前研究數據。
產品/技術劣勢
ZFN技術相比TALEN和Cripsr/Cas9技術，開發周期長，成本高。
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Celularity，總部位于新澤西州沃倫，是全球制藥巨頭Celgene（新基）的衍生公司，是一家臨床階段的細胞治療公司，致力于加速細胞和組織再生療法，專注解決癌癥、慢性疾病、以及退行性疾病。Celularity公司已獲得加利福尼亞州生物技術公司Sorrento Therapeutics的50種潛在CAR-T結構的授權，再結合Celularity公司專有的IMPACT?（Immuno-Modulatory Placenta-derived A llogeneic Cell Therapy）平臺，以臍帶血T細胞為起始材料，研發基于CD38的UCAR-T產品。
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產品/技術優勢:
1. 使用的T細胞來自胎盤，這意味著同樣的細胞系可以用于任何人，具有降低制造成本的潛在可能性；
2. 可能降低嚴重細胞因子釋放綜合征（CRS）的風險。
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Mustang Bio, Inc.創立于2015年，是Fortress Biotech, Inc.子公司，總部位于美國紐約州，是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于CAR-T細胞技術的新型癌癥免疫治療產品的收購，開發和商業化。2017年，Mustang公司將哈佛大學的CRISPR/Cas9基因編輯平臺與該公司在研的用于血液腫瘤和實體瘤治療的CAR-T療法相結合，以開發更有效的以及off-the-shelf CAR-T細胞產品。
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Cartherics，位于澳大利亞，致力于多能干細胞和先進基因編輯技術，通過賦予CAR-T細胞雙重抗癌特異性來開發“現貨型”同種異體治療方法，從根本上降低CAR-T療法的復雜性和成本問題。2018年5月，Cartherics與Mesoblast建立了合作伙伴關系，開發用于治療實體瘤的具有多種靶向受體的UCART產品，但未查詢到其與Mesoblast合作研發的UCART產品信息。Cartherics公司亦與panCELLa公司進行合作，開發off-the-shelf 細胞系。
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產品/技術優勢:
起始細胞采用罕見純合HLA單倍型供體的干細胞系，相當于建立了一個HLA配型細胞庫，解決了不同人HLA配型問題，同時兼有干細胞自我更新的能力。
產品/技術劣勢:
建立罕見純合HLA單倍型供體的干細胞系細胞庫難度大。
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Adicet Bio，成立于2014年，總部位于美國紐約，致力于開發下一代細胞療法—通用型細胞免疫療法，用于治療癌癥、炎癥、自身免疫疾病等。2016年8月2日，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布與Adicet Bio公司達成一項長達5年的合作協議，兩者計劃在實體腫瘤和血液腫瘤等多個項目開展合作（包括同種異體細胞療法）。
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產品/技術優勢:
1. 已經在小鼠模型中體外和體內證明了γδT細胞的細胞毒性和抗腫瘤活性；
2. 由于γδT細胞僅占外周血單核細胞的一小部分（1%-5%），因而其使用受限，但Adicet公司已開發出特有而穩定的方法，可激活和擴展不同的γδT細胞亞群，使其數量足以在臨床環境中使用。
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TC BioPharm，總部位于蘇格蘭，致力于開發用于治療癌癥和嚴重病毒感染的新型細胞產品。TCBioPharm公司以γδ T細胞作為細胞治療載體，研究通用型CAR-T細胞。OmmniCAR是公司的同種異體γδ CAR-T細胞平臺。由健康供體提供的單采血液成分材料預先制造，能夠生產出可用于治療大量患者的儲存劑量。目前，TC BioPharm公司已經為CAR-T癌癥治療產品創建同種異體細胞庫，該項目得到了歐盟“地平線2020”（H2020）研究與創新計劃的資助，獲得了400萬歐元的資助，這是歐盟最大的歐盟獎項，用于開發醫療保健治療產品。
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產品/技術優勢：
1. 由于使用天然T細胞信號傳導途徑，因而能夠降低與細胞因子釋放相關的嚴重副作用；
2. 除了直接殺死癌癥和感染的細胞外，γδT細胞也可以產生化學介質，可以提高局部或全身的免疫細胞功能；
3. 目前，TCB公司的自體γδ T細胞療法針對皮膚癌、肺癌以及腎癌的臨床研究已經到了II/III期。所得臨床數據也證實了大劑量自體γ-δT細胞在癌癥患者中的安全性和有效性。
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公司網址：?https://www.nkartatx.com
公司網址：https://www.gamida-cell.com
Artiva Biotherapeutics，2020年成立，位于美國圣地亞哥，專注于CAR-NK細胞療法。Artiva 完成了7800萬美元的A輪融資，用于開發即用型CAR-NK細胞療法。研發管線集中在兩個方向。第一，AB-101是一種與單克隆抗體結合使用的通用NK細胞療法。Artiva計劃將AB-101與抗CD20單克隆抗體聯合用于治療復發的難治性B細胞淋巴瘤。第二，AB-201和AB-202，用于治療HER2+實體瘤的新型HER2特異性CAR-NK細胞療法（AB-201）和用于治療CD19+B細胞惡性腫瘤的CD19特異性CAR-NK細胞療法（AB-202）。
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公司網址：https://www.artivabio.com
2016年創立，從iPSC無限生產異基因 NK 細胞。創始人為盧世江，武漢大學本科畢業，北京協和醫學院碩士，多倫多大學/安大略省癌癥研究所獲得了腫瘤學和癌癥生物學博士學位。一直在利用hESC、iPSC及其衍生物進行轉化研究和開發新的治療策略。加科思藥業，2021年8月31日宣布戰略投資Hebecell。交易完成后，加科思藥業董事長、CEO王印祥將出任Hebecell公司董事長。?
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公司網址：https://hebecellcorp.com
諾華集團成立于1996年，擁有多元化的業務組合，涵蓋創新專利藥、眼科保健、非專利藥、消費者保健和疫苗及診斷等多個領域，并在所有領域處于世界領先位置。諾華公司擁有全球首個上市的CAR-T療法Kymriah。
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公司網址：https://www.novartis.com.cn
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公司網址：https://www.gilead.com
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公司網址：https://www.bluebirdbio.com
藥明巨諾是一家領先的細胞基因治療公司，由巨諾醫療和藥明康德聯合創建。公司已建立了一個專注針對血液及實體瘤突破性細胞免疫療法的開發、制造和商業化一體化平臺。藥明巨諾建立了涵蓋血液及實體瘤的全面且差異化的CAR-T產品管線。主打產品瑞基奧侖賽注射液是針對復發或難治B細胞淋巴瘤的靶向CD19的CAR-T療法，成為中國第二款商業化CAR-T療法，且獲批1類生物制品。
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公司網址：https://www.jwtherapeutics.com/cn
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公司網址：www.fosunkitebio.com
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公司網址：https://www.carsgen.com/cn
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公司網址：http://cn.iasobio.com/
公司網址：www.juventas.cn
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公司網址：https://www.cellbiomedgroup.com
參考來源：內容來源于各公司網站和沙利文研報。
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聲明：因水平有限，錯誤不可避免，或有些信息非最及時，歡迎留言指出。
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