過招腫瘤 上海科學家巧施瞞天過海計，免疫療法更精準更長效！

來源/東方IC

近年來，免疫療法的出現為廣大癌癥患者帶來了希望。2018年諾貝爾生理學或醫學獎也授予了發現免疫系統“剎車”蛋白的兩位科學家。然而，免疫療法也常常會不受控制地激活人體其他部位的免疫細胞，進而攻擊正常組織，產生嚴重副作用。因此，如何精確控制腫瘤組織內的免疫激活并有效克服免疫耐受是實現腫瘤安全有效免疫治療的關鍵。

中國科學院上海藥物研究所李亞平課題組創造性設計構建了一種“精準遞送+智能釋藥一體化”的仿生納米囊泡，揭示了該納米遞藥系統的作用機理，取得了腫瘤特異性干擾素（IFN）誘導并同時克服免疫耐受的重大突破。這一成果于北京時間9月27日在線發表于國際頂級學術期刊《自然·納米技術》上。

瞞天過海滅腫瘤

腫瘤是機體正常細胞經過突變積累后的產物，能在體內不斷增殖和遷移。常規的腫瘤治療分兩類：外科手術——可以切除實體腫瘤，但是通常無法根除腫瘤，對于血液腫瘤也不適用；放療和化療——可有效治療多種腫瘤，但對機體的正常細胞也有較大傷害；而目前，針對腫瘤的免疫治療正日益成為攻克癌癥的希望所在。

癌細胞的“生存之道”可謂狡猾，它們利用多種手段來逃避人體免疫系統對它們的“追殺”。其中一項策略是在癌細胞表面長出一個免疫抑制蛋白（PDL1蛋白）來結合它在T細胞（一種能殺死病變細胞的免疫細胞）上的配對蛋白（PD1蛋白），使T細胞“沉睡”而喪失癌細胞殺傷能力。而免疫療法可“喚醒”人體免疫應答進而殺死癌細胞。

在這項研究中，李亞平團隊使了一招“瞞天過海”。他們將藥物ORY-1001包載到PD1高表達的T細胞膜囊中，構建了一種新型免疫調節劑（簡稱OPEN）。“通俗地講，就是為納米藥物‘穿上’高表達PD1的T細胞膜‘外衣’，利用它去主動識別癌細胞表面的PDL1并借此進入癌細胞內；隨后‘金蟬脫殼’，釋放出ORY-1001來上調干擾素分泌，讓癌細胞表達更多的MHC-I和PDL1。”李亞平解釋。

MHC-I能讓癌細胞更多暴露自己，增加被T細胞識別的可能，而PDL1上調會通過與OPEN的PD1主動識別，導致更多的OPEN進入癌細胞內，這樣胞內的OPEN與T細胞“里應外合”，不斷招募來更多的T細胞和OPEN，形成良性循環，最終干掉腫瘤。

來源/中科院上海藥物所

精準狙擊不誤傷

很多免疫療法在治療癌癥時，會同時激活人體其他部位的免疫細胞，進而“六親不認”地攻擊正常組織，產生副作用。如何做到只精準狙擊，而不“誤傷”無辜，也是科學家們重點關注的問題。

李亞平表示，OPEN是偽裝成免疫細胞，在體內也就不會“主動攻擊”正常組織細胞，而當OPEN遇到癌細胞時，癌細胞會誤將其當成免疫細胞，于是伸出PDL1，主動識別并“抓住”它們，這樣OPEN就被“吞進”了癌細胞，進而發揮殺傷癌細胞作用，使得免疫調控變得有的放矢。

還有一道難關要攻克：免疫耐受—人體的免疫細胞一旦接收到免疫抑制信號，就會失去戰斗力，乖乖“束手就擒”。ORY-1001除了增加MHC-I來招募更多的免疫細胞外，也會讓癌細胞表面的PDL1增加。OPEN穿上高表達PD1免疫細胞“外衣”的巧妙之處在于：穿上這種“外衣”的OPEN會通過PD1識別癌細胞伸出的PDL1，阻斷PDL1上調產生的副作用。此外，OPEN自己也可以通過PD1/PDL1結合被吞進癌細胞內，進一步發揮免疫調控作用。至此，OPEN成功地利用了自己上調的癌細胞PDL1表達，巧妙地把缺點轉化為優點，實現了化“敵”為“友”，充分發揮抗癌作用。

“這一研究工作首次報道納米遞藥系統運載表觀遺傳藥物并與免疫療法相結合，克服免疫耐受，提高了表觀遺傳調控的特異性和免疫療法的效果，具有顯著的原創性和獨特性。”中國科學院院士、國家納米科學中心主任趙宇亮點評說，“研究將表觀遺傳藥物促進多種免疫檢查點表達的副作用巧妙地轉化為腫瘤特異性靶點，成功解決了表觀遺傳藥物具有的兩面性難題，是采用納米遞藥系統提高癌癥免疫療法效果和安全性的一個里程碑式新進展。”

新民晚報記者?郜陽