“ 面對新冠病毒，機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）將化身“精確導(dǎo)彈”，高效識別被感染的細(xì)胞并進(jìn)行剿滅。可以說，CTL細(xì)胞是身體“戰(zhàn)疫”勝利的功臣之一。 那么，CTL是如何導(dǎo)航和搜索到“敵軍”的呢？近日，有研究者揭示了CTL細(xì)胞的“行軍軌跡”，并表明組織細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)特性對免疫反應(yīng)的效率產(chǎn)生影響，或為新冠治療、癌癥免疫治療提供新的思路與策略。
其中尤以細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）最為關(guān)鍵，它是T細(xì)胞“主力戰(zhàn)斗軍”中的佼佼者，在對抗新冠病毒、腫瘤細(xì)胞上是個(gè)“狠角”。
也正因如此，CTL細(xì)胞一直被醫(yī)學(xué)界給予厚望。截至2月中旬，我們能在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上查到23個(gè)與CTL細(xì)胞相關(guān)的新冠研究；而T細(xì)胞也得以在免疫治療領(lǐng)域有了一席之地。
不過，關(guān)于CTL細(xì)胞到底是如何導(dǎo)航和搜索到“敵軍”的幕后機(jī)制，至今仍然是個(gè)謎。如果能夠知曉它的作戰(zhàn)行動軌跡，或許能為新冠治療、癌癥免疫治療等提供新的思路與策略。
近日，來自德國的薩爾州大學(xué)研究人員在《生物物理雜志》發(fā)布一篇報(bào)告[1]稱，CTL細(xì)胞會在組織中“打洞”，為急行軍清掃道路，在光學(xué)顯微鏡下，科學(xué)家看到了染色過的CTL細(xì)胞穿過膠原纖維，并在其中開辟隧道的情景。
△免疫細(xì)胞CTL細(xì)胞在組織中穿梭
CTL細(xì)胞撕裂了纖維形成通道，這促進(jìn)了膠原網(wǎng)絡(luò)中其他T細(xì)胞的運(yùn)動，而該項(xiàng)模型也讓人們終于有機(jī)會看清免疫細(xì)胞作戰(zhàn)的行動軌跡，揭開了它遷移的“真面目”。
△細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞在3D膠原蛋白基質(zhì)中的遷移
3D膠原蛋白基質(zhì) 重現(xiàn)免疫細(xì)胞“遷移”能力
細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）是完全活化的CD8+T細(xì)胞，它是病原體感染細(xì)胞、抗擊癌細(xì)胞的主力，也是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵角色。
CTL細(xì)胞需要找到靶細(xì)胞（病原體感染或癌變細(xì)胞）呈遞的抗原信息，才能有效消除免疫監(jiān)視過程中的異常細(xì)胞。但這些靶細(xì)胞在疾病發(fā)展的早期通常數(shù)量很少，因此，CTL細(xì)胞的導(dǎo)航和搜索能力對有效“殺敵”的免疫反應(yīng)至關(guān)重要。
ECM是組織的主要成分，主要由膠原蛋白構(gòu)成，它幾乎在所有細(xì)胞功能中都起著重要的調(diào)節(jié)作用。
為了研究CTL細(xì)胞的遷移模式，研究人員將人類原CTL細(xì)胞嵌入ECM基質(zhì)中，并使用光片顯微鏡觀察其運(yùn)動。
△在不同濃度的3D膠原基質(zhì)中，CTL細(xì)胞遷移軌跡 接下來，研究人員又詳細(xì)探討了CTL如何在膠原蛋白基質(zhì)中移。他們對膠原蛋白進(jìn)行了熒光染色，并使用光片顯微鏡觀察了CTL的運(yùn)動。 △在3D膠原蛋白基質(zhì)（綠、灰色）中CTL（紅色）遷移的可視化 可以看出，CTL在擊殺靶細(xì)胞的過程中，一開始動作緩慢，通過TCR及黏附分子與靶細(xì)胞接觸并試圖創(chuàng)造通道，此過程只需幾分鐘。 隨后，CTL細(xì)胞與靶細(xì)胞緊密結(jié)合，CTL活化并使細(xì)胞顆粒性內(nèi)容物呈現(xiàn)極化分布，隨即啟動胞吐機(jī)制，分泌細(xì)胞毒性物質(zhì)，作用于靶細(xì)胞；最后，靶細(xì)胞裂解死亡。 免疫細(xì)胞 “穿山越嶺”攻擊靶細(xì)胞 為了更好地了解CTL細(xì)胞在外基質(zhì)中的遷移，研究人員使用牛膠原蛋白在體外構(gòu)建三維（3D）環(huán)境，作為ECM的模型，他們分析了兩個(gè)獻(xiàn)血者在不同濃度的膠原蛋白基質(zhì)中CTL細(xì)胞的軌跡。 CTL細(xì)胞顯示了3種不同類型的運(yùn)動：慢、快和混合。 另外，研究者還發(fā)現(xiàn)，在靶細(xì)胞存在的情況下，膠原網(wǎng)絡(luò)中的自然殺傷細(xì)胞（即NK細(xì)胞）也有類似的運(yùn)動類型。NK細(xì)胞具有與CTL細(xì)胞相似的免疫功能。 CTL細(xì)胞和NK細(xì)胞運(yùn)動軌跡特征的相似性，表明了兩種細(xì)胞通過膠原網(wǎng)絡(luò)遷移的共同機(jī)制。根據(jù)最初的發(fā)現(xiàn)，研究人員假設(shè)CTL細(xì)胞移動緩慢，因?yàn)樗鼈円崎_并撕裂膠原纖維形成通道，從而促進(jìn)膠原網(wǎng)絡(luò)中其他類型T細(xì)胞的快速移動。 實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這一假設(shè)，這項(xiàng)研究的一個(gè)重要限制是，它使用的是合成膠原基質(zhì)，但活組織中含有許多可能影響免疫細(xì)胞遷移行為的其他成分。 △?3D中CTL遷移期間的突起形成 接下來，研究人員將計(jì)劃分析T細(xì)胞對 ECM的長期影響，他們還將研究這些通道是否能增強(qiáng)CTL細(xì)胞在膠原基質(zhì)中尋找靶細(xì)胞的能力。 當(dāng)然，目前僅在科學(xué)家的簡化模型中得到了驗(yàn)證，而人類實(shí)際的結(jié)締組織是更為復(fù)雜的世界，那里的免疫因子具體如何運(yùn)動，還待繼續(xù)探索。 不過有意思的是，研究者還在另一種免疫細(xì)胞中觀察到了類似的遷移方式，這似乎在一定程度上佐證了免疫細(xì)胞均具有與CTL細(xì)胞相同的遷移行為。 總的來說，該項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭噩F(xiàn)了CTL細(xì)胞攻擊靶細(xì)胞的行為模式，表明了組織的細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)特性對免疫反應(yīng)的效率產(chǎn)生影響，這個(gè)發(fā)現(xiàn)或許能為新冠治療、癌癥免疫治療提供新的思路與策略。 而隨著科學(xué)家們對免疫細(xì)胞研究的深入，相信將會有越來越多令人驚奇的事發(fā)生，而這也將推動免疫治療的發(fā)展。 Write in the last 寫在最后 在漫長的歷史中，人類的免疫系統(tǒng)遭遇了多種疾病的威脅與挑戰(zhàn)。如今，我們終于能為免疫系統(tǒng)“分憂”，提供外援。而隨著科技的發(fā)展，諸如Car-T、Car-M、CTL細(xì)胞療法等免疫細(xì)胞療法將為人類打開新世界的大門，更多民眾也將因此受益。 參考資料 [1]Migration of cytotoxic T Lymphocytes in 3D collagen matrices.https://doi.org/10.1016/j.bpj.2020.10.020.
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