近年來，免疫治療在腫瘤等重大疾病領域取得了突破性的進展，而細胞免疫治療是一種新興的特異性強、副作用小并具有廣闊發展前景的治療方法。
近兩年來，除了CAR-T療法備受萬眾矚目外，基于自然殺傷（NK）細胞的免疫療法已成為治療實體瘤和血液系統惡性腫瘤的一種有前途的治療方法。研究人員說，NK細胞作為一種細胞抗癌療法更具潛力，它可能會更安全、更便宜、更快速。
NK細胞是人體第三類淋巴細胞，又被譽為天然免疫的核心細胞，約占淋巴細胞循環數的5%~15%，是對抗癌細胞的天生戰士。其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標志如TCR和Smlg，曾稱為裸細胞。它游弋在全身血管行使免疫監視功能，能在第一時間發現并啟動免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被醫學界公認為抗癌第一道防線。
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近年來，NK細胞療法在實體瘤方面如胃癌、肝癌、肺癌等領域也取得了卓越的成績。今天無癌家園小編就給各位癌友們詳細介紹下。
小細胞肺癌（SCLC）占所有肺癌病例的15%~20%，約70%的SCLC患者被診斷為遠處轉移。SCLC根據癌細胞擴散的程度分為兩個階段：局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)和廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)。由于廣泛轉移帶來的巨大腫瘤負擔和局部治療效果有限，ES-SCLC 患者的治療常常面臨挑戰。全身藥物治療，主要是化療，是這些患者的主要治療方法。然而，即使在化療后，預后仍然令人擔憂。多種療法聯合治療是廣泛期小細胞肺癌患者的新治療選擇！
輸注NK細胞后，小細胞肺癌患者的多發轉移病灶縮小、消退！
在2023年8月發表于《Thorac Cancer》知名雜志上的一則關于廣泛期小細胞肺癌的病例報道中，免疫檢查點抑制劑PD-L1增強的外源過繼轉移NK細胞與抗血管生成靶向治療的聯合治療顯示出令人滿意的短期效果！
一名67歲男性患者患有廣泛期小細胞肺癌，原發灶位于右上肺，伴有胸膜和腹腔多發轉移，縱隔淋巴結腫大。局部放療后，采用聯合治療方法針對患者的多發性全身轉移灶。該方法涉及程序性死亡配體 1 (PD-L1) 增強的外源自然殺傷 (NK) 細胞的過繼轉移，以及抗血管生成治療。連續兩天將同種異體臍帶血 NK 細胞輸回患者體內。第一天，治療后服用 1200mg阿特珠單抗。隨后，患者每天口服 10 mg安羅替尼，持續 14 天。隨后休息7天，每個周期持續21天。對右肺原發病灶及縱隔轉移淋巴結進行局部放療后，局部病灶完全緩解，有效避免了上腔靜脈綜合征的風險。經過6個周期的聯合治療后，大部分轉移病灶消失，其余轉移病灶體積明顯縮小。最近的治療效果導致部分緩解。免疫檢查點抑制劑PD-L1增強的外源過繼轉移NK細胞與抗血管生成靶向治療的聯合治療顯示出令人滿意的短期效果，大部分轉移瘤消失，剩余轉移病灶明顯縮小。
研究結果表明，臍血NK細胞療法在聯合其他治療手段下，對廣泛期小細胞肺癌的治療效果顯著。患者的癥狀得到明顯緩解，為肺癌等惡性腫瘤的治療提供了一種新的思路和希望。
想尋求NK細胞療法或CAR-NK細胞療法及其他國內外治療新技術幫助，且經濟條件允許的情況下，患者可以先將病歷提交至無癌家園醫學部（400-626-9916）進行初步評估。
鉑類化學療法一直是晚期非小細胞肺癌的標準一線治療方案。但是，化學療法的毒性和副作用會影響患者的身體健康和生活質量，而且治療效果有限，在過去十年內沒有很大的發展。盡管非小細胞肺癌的治療隨著相應突變患者靶向藥物的發展而有所改善，但只有一小部分腫瘤存在這些突變，大多數腫瘤對靶向治療會產生耐藥性。
據2019年世界肺癌大會（WCLC）的多項研究成果顯示，PD-1/PD-L1抑制劑正在迅速改變晚期非小細胞肺癌患者的生存前景。隨著PD-1/PD-L1抑制劑療法的發展，Keytruda（Pembrolizumab，派姆單抗)單藥療法已替代化學療法成為非小細胞肺癌患者的一線治療藥物。無論其PD-L1表達狀態如何，患者通常會采取派姆單抗聯合鉑類化療。
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然而，醫學研究者并不滿足于現今已取得的治療效果，他們將目光投向自然殺傷細胞（NK）免疫療法上，并假設PD-1抑制劑聯合NK細胞療法是否能夠增強晚期非小細胞肺癌的臨床療效呢？一項國內最新試驗研究結果實錘了上述觀點。
輸注NK細胞后，小細胞肺癌患者的多發轉移病灶縮小、消退！
2020年2月，一項由廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊帶領開展的研究，證實了派姆單抗加同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。
這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞后，患者的NK細胞數量顯著增加，抗癌效果倍增。
1.派姆單抗聯合NK細胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療組近1倍（客觀緩解率：36.5% vs 18.5%），并且腫瘤顯著縮小。
2.血液中的循環腫瘤細胞顯著減少，腫瘤生物標記物下降，這說明NK細胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細胞清除體內殘余的腫瘤細胞，來防止癌癥的復發轉移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。
3.總生存期和無進展生存期顯著延長。
此外，公認的循環腫瘤細胞（CTC）減少能夠反映NK細胞通過靶向血液中的CTC來防止轉移并減輕殘余腫瘤負荷。此研究是目前所知的第一個研究派姆單抗和NK細胞輸注聯合使用的安全性和有效性試驗，派姆單抗聯合NK細胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細胞肺癌患者中提高了生存率。
該研究結果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細胞聯合使用可增強抗腫瘤作用，并為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細胞肺癌患者提供潛在的治療策略。
胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，手術仍然是可手術胃癌患者的主要治療方法，術后化療是可切除胃癌治療的推薦療法，已在多項研究中顯示可改善患者的預后。然而，30%~50%的患者在手術和輔助化療后5年內復發。其中，印戒細胞癌是一種預后不良的胃癌亞型，如果及早治療，印戒細胞癌的預后優于其他亞型，然而，晚期印戒細胞癌的預后甚至比未分化腺癌更差。
腫瘤標志物的檢測能及時反映腫瘤的發生發展，檢測過程方便快捷，靈敏度高。因此，它們一直是腫瘤臨床診斷和預后評估中重要的臨床輔助檢查手段。在可用的腫瘤標志物中、癌胚抗原（CEA）、碳水化合物抗原（CA）19-9和CA72-4廣泛用于胃腸道惡性腫瘤患者的隨訪。這些標志物已被證明可用于胃癌的診斷、治療和預后。
無癌生存近4年，新型NK療法針對胃混合印戒細胞癌療效不容小覷
與其他免疫細胞相比，NK細胞是免疫療法的有力候選者，而臍帶血是NK細胞的主要來源，因此，一篇刊登在《Medicine》上的病例報告就胃混合印戒細胞癌患者采用NK細胞輔助治療的生存益處進行探討。
該案例報道的是一名41歲患有胃混合印戒細胞癌患者，他于2015年12月~2016年5月在根治性胃切除術后接受奧沙利鉑+替加氟聯合化療6個周期（V1）。治療后CA72-4水平顯著下降（V2）。3個月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者開始接受每年3次的NK細胞治療。NK細胞治療后（V4-V8）腫瘤標志物檢測和腹部 CT 掃描顯示，它正在變得正常且狀況良好。
直到2020年9月最后1次隨訪時，患者在輸注NK細胞后46個月保持無病狀態！
這是NK細胞輔助治療聯合手術治療和化療對晚期胃印戒細胞癌患者的首次證明。治療決策完全符合患者的選擇，更能反映臨床實際情況。NK細胞輸注聯合手術和化療具有良好的耐受性，在預防胃混合印戒細胞癌復發和延長生存期方面顯示出巨大的潛力。
目前肝細胞癌的主要治療方法是手術（肝切除或肝移植）、放療、經導管動脈化療栓塞（TACE）和靶向治療（如索拉非尼）。其中，索拉非尼或樂伐替尼的全身治療已成為治療肝細胞癌的有效方法；然而它對生存結果的影響有限，接受索拉非尼和安慰劑治療的肝細胞癌患者的中位總生存期分別為10.7個月和7.9個月。因此，對于局部晚期肝細胞癌患者迫切地急需積極的治療方法來解決治療困境。
據研究發現，NK細胞是肝臟先天免疫系統的重要組成部分，占肝內淋巴細胞的30%~50%。在肝細胞癌患者中，NK細胞的數量和功能顯著降低，腫瘤浸潤NK細胞的減少與晚期肝細胞癌患者的存活率低有關。這也表明肝內NK細胞在肝細胞癌的免疫監視中起著重要作用。
目前，肝動脈輸注化療（HAIC）已被應用于治療局部晚期肝細胞癌。5-氟尿嘧啶 （5-FU） 和順鉑是肝動脈輸注的最常見方案。值得注意的是，據報道，包括5-FU和順鉑在內的化療藥物具有免疫調節作用，可作為NK細胞活性的有效誘導劑。
那么，兩種療法能不能“雙劍合璧”，達到“1+1＞2”的效果，更高效、更精準地對抗癌細胞呢？事實證明，這種聯合療法是可行的！
生存期超42個月！NK細胞療法聯合肝動脈灌注化療強強聯手！
2022年6月2日，發表在國際期刊《frontiersin Immunology》上的一篇文章探討了關于局部高劑量自體NK細胞聯合肝動脈輸注化療（5-FU和順鉑）治療晚期肝細胞癌患者的療效及安全性。
此研究共納入11例局部晚期肝細胞癌患者接受局部高劑量自體NK細胞治療，其中結節型8例，浸潤型3例；7例患者的腫瘤直徑＞5cm，8例患者有5個以上的腫瘤，5例患者有大血管侵犯。
試驗結果顯示，在接受2個周期的5-FU和基于順鉑的HAIC作為初始治療的13例患者中，有11例患者可以評估治療反應，接受了3劑局部高劑量自體NK細胞治療。
結果格外喜人，有4例患者獲得完全緩解，3例患者達到部分緩解，2例患者病情穩定，客觀緩解率為63.6%，疾病控制率為81.8%！
11例患者的治療效果
當中位隨訪時間為55.9個月時，所有患者的中位無進展生存期（PFS）為10.3個月，12個月PFS率為36.4%，24個月的PFS率為9.1%。
中位總生存期（OS）為41.6個月，12個月總生存率為72.7%，36個月總生存率為54.5%。
在安全性方面，此項試驗中的不良事件均與肝動脈關注化療相關，與局部NK細胞輸注無相關；因此，無論給予何種劑量的自體NK細胞，該治療通常都具有良好的耐受性。
據了解，這是局部高劑量NK細胞聯合肝動脈灌注化療的首次臨床研究，此次的臨床試驗數據效果較好，且安全性高，不失為標準治療失敗的局部晚期肝細胞癌患者的一種新的治療選擇。
經過幾十年的臨床研究，世界上已經實現了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數量，完成了NK細胞回輸體內對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養技術都已經非常成熟。
而CAR-NK與CAR-T療法有異曲同工之妙，將修飾的免疫細胞由T細胞變為NK細胞，而且有越來越多的臨床前研究表明CAR-NK細胞在實體瘤治療方面具有顯著的抗瘤能力。
諸多研究證實，CAR-NK療法在胰腺癌、卵巢癌、結直腸癌、膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤、肝癌等實體瘤方面的療效頗佳，還能特異性識別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細胞，對多發性骨髓瘤療效顯著。
總之，小編堅信，在未來將會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯合使用的試驗不斷涌現，只要不放棄任何一點希望，攻克癌癥指日可待！
抗癌的天生戰士，NK細胞療法有望成為免疫治療界的新寵
參考文獻
1.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.879452/full
2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37596831/
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