“萬病”皆可NK細胞療法！超2000項研究從腫瘤到常見病

NK細胞療法作為細胞療法的一個分支，近年來凝聚了越來越高的熱度，不少企業開始入局NK細胞療法賽道，尤其是CAR-NK細胞療法。據Market Research Guru咨詢機構的調研，全球NK細胞療法市場規模2021年達到3.40億美元，預計2028年將增長至10.09億美元，年均復合增長率（CAGR）將達16.8%。

截至目前，已有一大批NK細胞療法進入臨床階段，并在腫瘤治療中顯示出巨大的潛力，已成為腫瘤免疫治療的下一波浪潮。根據在clinicaltrials.gov搜索關鍵詞“NK”顯示共有2032項與NK相關的臨床試驗信息。而在腫瘤之外，隨著科學界對NK細胞更深入的研究，NK細胞的應用范圍已越來越廣泛，逐漸在腫瘤領域外釋放潛力。

全球NK/CAR-NK細胞療法的適應癥以血液系統惡性腫瘤居多，其適應癥非常多樣化，在多發性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血病（AML）、彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、急性淋巴細胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）等領域均有涵蓋，但目前主要集中在AML、MM兩大適應癥領域。

AML是NK細胞療法研究最多的血液腫瘤適應癥之一，目前針對這一適應癥研究較快的包括Celularity、Wugen、Nkarta Therapeutics等，已有產品進入臨床。

CYNK-001是Celularity在研的一種冷凍保存、未經基因編輯修飾的同種異體NK細胞療法。CYNK-001同時表達NKG2D和CD94以及NK激活受體DNAM1，NKp30，NKp46和NKp44，對血液腫瘤和實體瘤細胞系具有細胞溶解活性，可以在腫瘤細胞存在的情況下調節細胞因子如IFN-γ的分泌。

臨床前研究表明，CYNK-001在體外顯示出對MM細胞，AML細胞，GBM細胞和SARS-CoV-2感染細胞的殺傷活性。Celularity正在進行CYNK-001的體內研究，并希望它能通過增強人體的自然免疫反應而起作用。目前，CYNK-001正在1期臨床試驗中進行評估。

WU-NK-101是Wugen在研的一款同種異體記憶NK細胞療法，具有獨特的、更強效的抗腫瘤活性和細胞因子誘導的記憶樣（CIML）表型，與傳統的自然殺傷細胞（cNK）相比，具有更好的活化、代謝靈活性和細胞毒性。根據2022年6月在EHA公布的最新臨床前數據顯示，與傳統NK細胞相比，WU-NK-101表現出更強的代謝活性和對TME免疫抑制的抵抗力，其在AML的臨床前模型中顯示出強大的體外和體內抗腫瘤活性。目前，該產品仍在1/2期臨床階段。

NKX101是Nkarta的一款靶向NKG2DL、冷凍保存的通用型CAR-NK療法，用于治療各種血液瘤與實體瘤。與非工程化NK細胞相比，NKX101的NKG2D表達量增加了10倍，細胞毒活性增加了4倍。根據去年4月NKX101治療R/R AML和MDS的1期臨床試驗初步數據顯示，高劑量組5名AML患者中，有3名患者達到CR（60%），其中2例CR病例的最小殘余病灶（MRD）轉陰，顯示了NKX101治療AML良好的耐受性、安全性和高度活性。

在MM領域，Fate極具代表性。其候選產品產品FT576是一款iPSC衍生BCMA靶向的CAR-NK細胞療法。根據2022年ASH會議上公布的FT576單藥或與Daratumumab聯用治療R/R MM的1期最新研究結果顯示，9例患者中3例出現腫瘤負荷降低，2例確認緩解。其中1例患者前期已經經歷過5線治療，FT576單藥第2次給藥后，達到VGPR，同時伴隨可溶性BCMA顯著降低，同時顯示出良好的安全性，未觀察到劑量限制毒性、免疫相關神經毒性（ICANS）以及任何等級的CRS。

在實體瘤治療應用領域，其臨床進度總體上相較于血液腫瘤相對緩慢，僅有少部分產品進入臨床階段，適應癥涵蓋胃癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）、卵巢癌、腎細胞癌、乳腺癌、肝癌、非小細胞肺癌等。目前，CytoImmune、INmuneBio等在這一領域進展較快。

CytoImmune在研產品CYTO-102是一種由PD-L1陽性腫瘤反應性NK細胞（TRACK-NK?） 組成的通用型細胞療法，通過對NK細胞進行基因修飾可分泌高水平的可溶性IL-15，目前該產品已于2022年7月完成1期首例非小細胞肺癌患者給藥。根據公布的最新臨床前數據顯示，TRACK-NK細胞在體外模型中產生了對淋巴瘤和NSCLC的連續殺傷；當與腫瘤抗原導向的單抗聯用時，能夠有效增強NK細胞的連續殺傷能力并讓不敏感NK細胞系在體外轉化為敏感細胞系；TRACK-NK細胞能夠有效地“循環”表達CD16，并且其連續殺傷能力可在細胞靜息或冷凍保存后迅速恢復表達。

另外，有大量研究表明，NK細胞在腦轉移、腦膜瘤中起重要作用，這為研發基于NK細胞腦腫瘤療法的基礎。

目前，已有多項針對腦腫瘤的NK/CAR-NK療法正在進行臨床前實驗，在針對髓母細胞瘤、小兒膠質瘤以及復發或難治的神經母細胞瘤的體外試驗中都證實了對腫瘤細胞的殺傷能力，這些臨床前項目驗證的項目非常廣闊，包括探索不同來源的NK細胞、對CAR結構的改進以及用細胞因子聯用等。

迄今為止，尚無大規模的臨床試驗報道 NK細胞治療腦瘤的效果，在臨床階段的藥物并不算多。2023年2月，發表在Nature子刊上的一篇論文中，對近年來針對成人/兒童腦瘤的NK細胞療法的臨床試驗以及數據進行了報道總結，根據現有的臨床數據出展示了不俗的療效和安全性，前景可期。

2022年11月，NKGen Biotech宣布與帕金森基金會合作，共同研究其新型自體NK細胞療法SNK01來治療晚期帕金森病（PD）。帕金森的發病原因是中樞神經系統和周圍神經系統中α-突觸核蛋白錯誤折疊和異常積聚。

此前，一篇名為“NK cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy”的文章在Proceedings of the National Academy of Sciences上發表。研究表明，NK細胞可以幫助清除α-突觸核蛋白，減少自體活性T細胞產生的炎癥并清除受損的神經元，對調節、抑制腦組織炎癥和異常蛋白質聚集至關重要。

SNK01是NKGen Biotech的第一個細胞治療候選藥物，已在多個治療領域進行臨床試驗，包括實體瘤與神經退行性疾病。該公司預計將在2023年將公司的帕金森治療方法推進臨床。此外，一項評估SNK01作為單一藥物治療輕度認知障礙（MCI）或阿爾茨海默病的安全性、耐受性和初步療效的1期臨床正在進行中，目前尚未公布試驗數據。

此外，早在2020年BMS就曾與專注于NK療法的Dragonfly Therapeutics達成一項研究合作，支付了5500萬美元的首付款獲得對Dragonfly在研管線的選擇權。這項合作將NK療法的適應癥拓展到了神經領域，來探索NK細胞用于治療包括多發性硬化癥和神經炎的潛力。

NK細胞在機體抵御多種感染性疾病上發揮重要作用，能夠識別并且殺死被病毒感染的細胞，是抗病毒的天然武器。近年來基于NK免疫細胞的免疫療法正被探索用于治療傳染病，包括病毒感染。

目前已經有數據表明，NK細胞對產生免疫逃逸的病毒有效，包括甲型流感病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、丙肝病毒以及新冠病毒等。NK細胞可以發揮免疫介導作用，調節機體的免疫狀態和免疫功能，增強免疫系統對病毒的免疫反應，同時這種細胞可以通過自然殺傷來控制病毒的感染，通過ADCC來殺傷感染的靶細胞，達到清除病毒的目的。

中國科學院微生物所的方敏研究員實驗室曾報道NK細胞有助于129品系小鼠的甲型流感病毒（IAV）感染的清除。同時，已有NK細胞被應用于新冠肺炎病毒的治療。FDA曾在2020年批準同種異體現貨型NK細胞療法CYNK-001治療COVID-19。

在今年1月，在Science Translational Medicine雜志上發表的一項題為“Natural Killer cells for antiviral therapy”的文章中，研究人員討論了NK細胞對不同病毒反應的證據，闡述了正在進行的臨床工作，以及用NK細胞產品對于多種感染性疾病，包括HIV病毒、流感病毒、巨細胞病毒，以及新冠病毒的治療的臨床研究現狀。

NK作為先天性免疫細胞，能夠直接有效清除病變、衰老細胞，此外還可以活化吞噬細胞，增強清理能力。早在2016年Natuer上曾經發布過一篇美國梅奧診所分子生物學家Baker的文章，該文章報道了以NK細胞為主的免疫細胞清除衰老細胞可使動物壽命延長20%-30%，同時能夠延遲腫瘤形成，保持組織和器官功能。

2022年3月，SENS研究基金會在Cells上發表了一篇題為“Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions”的綜述，揭示了改善NK細胞衰老在治療與衰老相關疾病和延緩生物衰老過程中的重要作用。

研究顯示，衰老會導致NK細胞的數量、表型和功能的一系列變化，隨著衰老發生，CD56bright NK細胞百分比顯著降低，CD56dim NK細胞顯著增加，總體上NK細胞的數量增加，但其細胞毒性和功能反而有所下降，有研究表明，對K562癌細胞的細胞毒性隨衰老發生而降低。目前，可以通過干預一些繼發性衰老的驅動因素來改善NK細胞功能。

2022年9月，上海長征醫院輸血科、上海交通大學免疫學研究所等單位聯合在《Frontiers in Immunology》上發表了一篇名為“Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial”的研究結果表明，自體NK細胞能夠顯著改善T細胞衰老和耗竭。

在該研究招募了37名健康受試者，其中32名輸注擴增的NK細胞，5名靜脈注射生理鹽水。輸注后4周內監測受試者外周衰老和衰竭T細胞變化，以及衰老相關分泌表型（SASP）相關因子的血清水平。結果顯示，受試者衰老的CD28-、CD57+、CD28-CD57+、CD28-KLRG1+ CD4+和CD8+T細胞群體顯著減少，PD-1+和TIM-3+ T細胞也顯著減少；SASP相關因子包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MIP-1β和MMP1顯著降低，此外T細胞還表現出細胞毒性增強。

國際醫學期刊《immunity》刊登的“infections induces tissue-resident memory NK cells that safeguard tissue health”一文中介紹了一種來源于NK細胞的先天淋巴細胞種群——NKRM細胞。這種NKRM細胞在調節組織中的免疫反應方面至關重要，它可以阻止免疫系統錯誤的攻擊自身的組織 或器官，即阻止自身過度免疫。同時，NKRM細胞還展現出了與傳統記憶細胞不同的免疫功能，在應用于Sjogren綜合征、系統性紅斑狼瘡的治療方面可能具有很大的研究潛力。

NK細胞憑借自身的特點還有可能被應用在治療心血管疾病、自身免疫性疾病等領域，而更多的應用以及如何發揮NK的價值還有待研發人員繼續探索?？梢钥吹较噍^于CAR-T細胞療法而言，NK細胞療法的適應癥更為廣闊。不過，盡管業內認為NK療法的價格會顯著低于CAR-T細胞療法，但在有小分子治療藥物的疾病領域，NK療法要怎樣占據一席之地還有待思考。

目前，其已經在血液瘤及實體瘤的治療中已經展現出了不凡的實力，而隨著研究的深入和試驗的開展，基因編輯技術、iPSC技術等前沿技術將會與NK細胞結合。未來，NK細胞有望在多種領域中展現其潛力，為患者帶來更多治療選擇。