CAR-NK細(xì)胞治療研究進(jìn)展

NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）是一種免疫細(xì)胞，具有快速殺傷腫瘤細(xì)胞和感染細(xì)胞的能力。它們是人體免疫系統(tǒng)的重要成員，對(duì)于保持健康的免疫狀態(tài)和抗擊疾病至關(guān)重要。

作為固有免疫中重要的效應(yīng)細(xì)胞，NK細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗腫瘤功能，在腫瘤免疫治療方面具有良好的應(yīng)用前景。隨著嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T) 技術(shù)的興起，NK細(xì)胞的CAR修飾潛力也受到了關(guān)注。CAR-NK的研發(fā)既傳承了經(jīng)典CAR-T研發(fā)思路，也實(shí)現(xiàn)了諸多基于NK細(xì)胞生物特點(diǎn)的創(chuàng)新和發(fā)展，CAR-NK的研發(fā)起步稍晚，但其具有通用、現(xiàn)貨型以及在實(shí)體瘤中的潛力可以說是當(dāng)前細(xì)胞治療最需要突破的方向。

各來源NK細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)及局限

截至2022年底，全球在研的CAR-NK細(xì)胞療法進(jìn)展最快的已進(jìn)入臨床Ⅱ期研究，共有11個(gè)，臨床Ⅰ期研究的療法有23個(gè)，臨床前和藥物發(fā)現(xiàn)階段的療法共有81個(gè)。

我國在研的CAR-NK細(xì)胞療法中，已有18個(gè)進(jìn)入臨床研究中，其中臨床Ⅱ期6個(gè)，臨床Ⅰ期12個(gè)。

CAR-NK細(xì)胞示意圖

未經(jīng)修飾的原代NK細(xì)胞是指未經(jīng)過外源性基因改變、擴(kuò)增或處理的自然NK細(xì)胞，也稱為自然NK細(xì)胞。這些細(xì)胞是從人體血液、骨髓、淋巴結(jié)等組織中分離出來的，并且在體內(nèi)的自然免疫反應(yīng)中扮演著重要的角色。

未經(jīng)修飾的原代NK細(xì)胞具有廣泛的殺傷活性，能夠殺傷多種癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，而且具有極高的細(xì)胞毒性，能夠迅速殺傷靶細(xì)胞。

例如，于2022年1月獲得FDA授予治療惡性膠質(zhì)瘤的孤兒藥資格和治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的快速通道資格的CYNK-001，是一款冷凍保存的同種異體NK細(xì)胞療法，未經(jīng)基因修飾，由人胎盤提取的CD34+細(xì)胞擴(kuò)增得到的CD56+/CD3-NK細(xì)胞。

基因工程化的NK細(xì)胞是通過外源性基因改變、擴(kuò)增或處理的方式改變NK細(xì)胞的功能和性質(zhì)。這些改變通常包括引入外源性的基因、敲除或調(diào)控內(nèi)源性的基因等，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)NK細(xì)胞的精準(zhǔn)調(diào)控和增強(qiáng)其免疫功能。

工程化改造的NK細(xì)胞主要是為了增強(qiáng)NK細(xì)胞靶向殺傷腫瘤的活性與持久性。當(dāng)下CAR-NK逐漸興起，原代NK細(xì)胞、NK細(xì)胞系可以直接“加裝”CAR，對(duì)于iPSC/HSC-NK細(xì)胞而言，其技術(shù)路徑可以分為兩種：（1）先“加裝”CAR，再定向分化為可以表達(dá)CAR的NK細(xì)胞；（2）先定向分化為NK細(xì)胞，再改造“加裝”CAR。

CAR-NK在一定程度上借鑒和傳承了CAR-T的基本結(jié)構(gòu)框架和轉(zhuǎn)導(dǎo)方式。據(jù)弗若斯特沙利文《中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書》顯示，CAR結(jié)構(gòu)目前已開發(fā)至第四代，第四代也稱為裝甲CAR，包含分子有效載荷，賦予CAR工程細(xì)胞額外的特性和功能。

未經(jīng)修飾的原代NK細(xì)胞是一種天然的、廣泛應(yīng)用于臨床的細(xì)胞治療方法。這種細(xì)胞具有廣泛的抗腫瘤和抗感染作用，并且是一種安全有效的治療手段，為治療多種疾病提供了新的選擇。

NK療法憑借較好的安全性以及通用型療法開發(fā)潛力，已然成為腫瘤免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的明日之星，那么NK細(xì)胞治療是否將成為下一個(gè)Biotech的“風(fēng)口”，我們拭目以待！