CAR-T細(xì)胞治療是目前最具創(chuàng)新性的免疫細(xì)胞療法之一，其在腫瘤治療領(lǐng)域中的研究均取得了前所未有的突破性進展。尤其在近些年來CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的各類基礎(chǔ)研究和臨床試驗正在全世界范圍內(nèi)迅速開展，具有極大的臨床應(yīng)用價值和商業(yè)化潛力。本文將從CAR-T細(xì)胞治療的概述，其在血液腫瘤、實體腫瘤治療中的相關(guān)臨床研究應(yīng)用及其未來發(fā)展的機遇與挑戰(zhàn)這幾個方面展開介紹。
CAR-T細(xì)胞治療概述
傳統(tǒng)的腫瘤治療方法有手術(shù)切除、放療、化療，這些療法在大多數(shù)腫瘤的治療中的療效有限，通常僅能達到短期的治療效果，腫瘤極易在短期內(nèi)復(fù)發(fā)，并且副作用明顯，嚴(yán)重降低了腫瘤患者的生存質(zhì)量(1)。近年來，新一代抗腫瘤治療策略CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)開創(chuàng)了腫瘤免疫治療的新領(lǐng)域。通過回輸經(jīng)過體外武裝改造的自體或者異體來源的T淋巴細(xì)胞，增強腫瘤患者自身免疫系統(tǒng)，從而達到抵抗和殺傷腫瘤、延緩疾病進展、提高患者總體生存率的目的(2)（圖1）。
來自患者自身或者供者的外周血T細(xì)胞在體外被轉(zhuǎn)導(dǎo)一個編碼特定基因序列的CAR（嵌合抗原受體）結(jié)構(gòu)。CAR結(jié)構(gòu)通常由四部分組成，包括：胞外抗體單鏈可變區(qū)、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)共刺激信號結(jié)構(gòu)域，其中CAR結(jié)構(gòu)中的抗體單鏈可變區(qū)能夠特異性地識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原，進而引發(fā)下游的胞內(nèi)共刺激信號結(jié)構(gòu)域的活化，最終導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞激活，分泌效應(yīng)因子，殺傷表面表達特異性腫瘤抗原的腫瘤細(xì)胞(3)。
圖1 CAR-T 細(xì)胞治療的簡要流程圖 — 來源：筆者自制圖
CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤治療領(lǐng)域的研究
CAR-T細(xì)胞治療在血液腫瘤治療方面具有前所未有的優(yōu)勢，尤其對于B細(xì)胞或T細(xì)胞來源的白血病，淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤的治療中具有顯著且持久的療效。當(dāng)前有6種治療難治/復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品被美國食品藥品監(jiān)督局所批準(zhǔn)，其中大部分靶向B細(xì)胞表面的抗原CD19和BCAM，仍然有很多腫瘤特異性抗原有待探索發(fā)現(xiàn)(4)。
CD19在B細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞表面高度表達，是治療B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤治療的重要靶點。臨床試驗的數(shù)據(jù)表明：CD19的CAR-T細(xì)胞治療能夠在B細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤患者中產(chǎn)生快速而持久的反應(yīng)，該療法極大地改變了臨床上淋巴瘤治療的格局(1)。
除了CD19之外，CD20、CD22等抗原分子在腫瘤細(xì)胞表面也呈特異性地高表達，聯(lián)合靶向CD19/CD20的CAR-T細(xì)胞治療能夠顯著增強抗腫瘤的效果，其I/II期臨床試驗結(jié)果顯示：超過50%的非霍奇金淋巴瘤患者在治療后的5年隨訪期間，臨床癥狀得到了完全的緩解，顯著延長了患者的生存期(5)。此外，II臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：聯(lián)合靶向CD19/CD20的CAR-T細(xì)胞治療在復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中的應(yīng)用同樣也是安全、有效的(6)。
CD7分子在95%的T淋巴細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞表面呈高度表達，是T細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病治療的重要靶點。I期臨床實驗結(jié)果顯示：在回輸供者來源的靶向CD7的CAR-T細(xì)胞治療后，90%復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病患者的臨床癥狀得到了的完全緩解，并且細(xì)胞治療后的副作用是可控的，也證明了該療法是安全的，多個醫(yī)學(xué)研究中心也正在開展相關(guān)的II期臨床試驗(7, 8)。此外，CD5聯(lián)合CD7雙特異性靶點CAR-T細(xì)胞治療，減少了由于單個腫瘤抗原下調(diào)表達引起的腫瘤逃逸現(xiàn)象的發(fā)生，進一步增強了細(xì)胞治療抗腫瘤的效果，極大延緩了腫瘤的復(fù)發(fā)(9)。
2023年2月份，國際知名期刊Lancet Haematol報道了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院開展的靶向GPRC5D的CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的I期臨床試驗，這項研究結(jié)果顯示：招募的13個成人患者中，1位患者GPRC5D呈陰性，2位患者因疾病進展迅速而中斷治療外，其余10位患者在接受CAR-T細(xì)胞治療后隨訪的238天期間，對治療產(chǎn)生了良好的響應(yīng)，顯示出完全的緩解，并且沒有嚴(yán)重的副作用發(fā)生(10)。
CAR-T細(xì)胞療法在實體腫瘤治療領(lǐng)域的研究
CAR-T細(xì)胞治療在多種實體腫瘤中的研究也正在開展，不同類型腫瘤表達的腫瘤相關(guān)抗原被發(fā)現(xiàn)，靶向這些抗原的CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果在體內(nèi)、體外實驗中被研究和證實。
B7-H3是在腫瘤細(xì)胞表面廣泛表達的蛋白分子，其在促進腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、逃避免疫系統(tǒng)攻擊中發(fā)揮重要作用。研究報道顯示，靶向B7-H3的CAR-T細(xì)胞在好發(fā)于兒童的惡性腫瘤，如骨肉瘤、髓母細(xì)胞瘤、尤文肉瘤治療中顯示出較好的抗腫瘤效果(11)。此外，三陰性乳腺癌是最復(fù)雜的乳腺癌亞型，其表面表達腫瘤相關(guān)抗原包括：間皮素、葉酸受體α、MUC1、e-MET等，針對這些抗原設(shè)計的CAR-T細(xì)胞治療在三陰性乳腺癌患者的臨床試驗中顯示出了安全性和有效性(12)。
CAR-T細(xì)胞治療聯(lián)合其他治療手段的應(yīng)用能夠極大地增強CAR-T細(xì)胞在實體腫瘤中的抗腫瘤的效果，改善腫瘤患者的預(yù)后。大量的研究報道，CAR-T細(xì)胞治療聯(lián)合T細(xì)胞免疫檢查點阻斷，如PD-1、TIGIT、CTLA-4抗體，避免CAR-T細(xì)胞耗竭、提高了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性、延長CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)時間(13-15)。此外，臨床前試驗研究顯示：靶向EGFRvIII的CAR-T細(xì)胞治療聯(lián)合阻斷腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成小分子藥物，能夠克服腫瘤微環(huán)境對CAR-T細(xì)胞的抑制作用，增強CAR-T細(xì)胞在實體瘤中的浸潤能力和抗腫瘤能力，在惡性腦膠質(zhì)瘤的治療中療效顯著(16)。聯(lián)合局部放療和溶瘤病毒治療同樣能夠顯著增強CAR-T細(xì)胞在實體腫瘤治療中的效果(17, 18)。
相比于CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤治療領(lǐng)域取得重大突破，由于實體腫瘤本身的異質(zhì)性和復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，限制了CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，所以CAR-T細(xì)胞療法在實體腫瘤中的治療效果還有待進一步探索(19)。
圖2 CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的臨床實驗在世界范圍內(nèi)的分布情況 — 來源：https://ClinicalTrials.gov
機遇與挑戰(zhàn)
腫瘤是當(dāng)前威脅人類生命健康的重要疾病，CAR-T細(xì)胞治療在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用正在快速地從基礎(chǔ)的科學(xué)研究向臨床治療進行轉(zhuǎn)化。中國和美國是世界上CAR-T細(xì)胞治療的先驅(qū)國家。截至2023年3月，全世界范圍內(nèi)共開展855項CAR-T細(xì)胞治療的臨床研究實驗，主要由中國和美國研究者領(lǐng)導(dǎo)開展，兩個國家開展的CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的臨床研究數(shù)量為749，占全世界臨床研究數(shù)量的87.6%，其中388項由中國研究機構(gòu)開展，占45.4%，361項在美國開展，其比例為42.2%（圖2）。
目前，仍有大量的研究在探索增強CAR-T細(xì)胞治療的有效性和安全性的策略。例如：通過聯(lián)合2個、甚至3個CAR結(jié)構(gòu)靶向多個腫瘤特異性抗原的CAR-T細(xì)胞治療，避免腫瘤細(xì)胞下調(diào)表面的特異性抗原產(chǎn)生免疫逃逸，增強CAR-T細(xì)胞識別和殺傷腫瘤的效果(3)。優(yōu)化CAR的結(jié)構(gòu)、引入啟動細(xì)胞凋亡的自殺基因進而增加CAR-T細(xì)胞治療的安全性，避免細(xì)胞因子風(fēng)暴等嚴(yán)重副作用的發(fā)生(3)。采用CRISPR基因編輯技術(shù)敲除CAR-T細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體，構(gòu)建通用型CAR-T細(xì)胞，實現(xiàn)同源異體細(xì)胞回輸治療(20)。
總之，CAR-T細(xì)胞治療正在蓬勃發(fā)展，其正逐漸取代傳統(tǒng)的治療手段成為血液腫瘤治療領(lǐng)域的一線治療，CAR-T細(xì)胞治療在實體腫瘤中的研究應(yīng)用也正在不斷地研究探索，相信在不遠的將來也將被攻破(1)。此外，CAR-T細(xì)胞治療不僅在腫瘤治療領(lǐng)域取得了重大的突破，還有望為自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療等領(lǐng)域提供新的更加安全有效的手段(21)。
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