圖1 外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞表面呈現豐富的膜凸起（左、中），而腫瘤組織微環境NK細胞表面異常光滑，膜凸起丟失（右）。
進一步探索發現，正常NK細胞利用膜突起識別和抓取腫瘤細胞，并促使細胞間相互作用，形成“免疫突觸”，發揮殺腫瘤作用。這種免疫突觸是NK細胞與腫瘤細胞形成的細胞間特殊結構，NK細胞通過免疫突觸釋放顆粒酶溶解殺傷腫瘤細胞。然而，晚期腫瘤患者腫瘤組織微環境NK細胞突起丟失，無法識別腫瘤細胞，不能形成免疫突觸，從而失去殺傷腫瘤細胞的能力（圖2）。
圖2外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞利用膜突起與腫瘤細胞形成“免疫突觸”結構（左、中），而腫瘤組織微環境NK細胞缺失膜突起，未能形成（右）。
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他們還創建了“單個免疫細胞膜質譜檢測技術”，發現腫瘤微環境NK細胞的膜成分發生改變，主要是鞘磷脂的含量顯著降低，并證實腫瘤微環境的絲氨酸代謝失調是導致鞘磷脂下降的主要誘因。使用靶向鞘磷脂酶的抑制劑能夠顯著提高腫瘤微環境NK細胞膜鞘磷脂的含量，恢復突起形成，提高腫瘤細胞識別以及殺傷能力。靶向鞘磷脂酶的干預方式聯合免疫檢查點阻斷劑，起到協同抗癌的效果。
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該研究從全新的細胞膜拓撲學角度詮釋了腫瘤來源NK細胞功能絮亂和免疫逃逸的新機制，也為提高NK細胞的免疫治療提供新策略。
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合肥微尺度物質科學國家研究中心、生命科學與醫學部、化學與材料科學學院魏海明教授、黃光明教授、鄭小虎教授和田志剛教授為本文通訊作者，鄭小虎教授與中國科學技術大學附屬第一醫院、中國科學技術大學化學與材料科學學院侯壯豪為第一作者，安徽醫科大學第一附屬醫院普外科錢葉本主任等參與重要研究工作。該研究獲國家自然科學基金、科技部和安徽省自然科學基金等經費支持。
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論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01462-9
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