《Nature》重磅：革新基因療法和癌癥治療！張鋒團(tuán)隊借助Al開發(fā)出全新蛋白質(zhì)定向遞送系統(tǒng)

在該研究中，研究人員通過AlphaFold輔助蛋白質(zhì)設(shè)計開發(fā)了一種蛋白質(zhì)遞送系統(tǒng)——?改造、利用獨(dú)特的細(xì)菌“注射器”將蛋白質(zhì)注射到人類細(xì)胞中。

這種新型蛋白質(zhì)遞送方式或?qū)⒏淖兓蛑委煛?span id="ieaqsgg" class="wpcom_tag_link">癌癥治療等前沿療法格局，具有強(qiáng)大的應(yīng)用前景。

內(nèi)共生細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出了復(fù)雜的遞送系統(tǒng)，使這些生物體能夠與宿主生物學(xué)相結(jié)合。例如，細(xì)胞外收縮注射系統(tǒng)(eCISs)是一種類似注射器的大分子復(fù)合物，可通過在細(xì)胞膜表面誘導(dǎo)出一個刺突蛋白，從而將攜帶的蛋白質(zhì)有效載荷注入到真核細(xì)胞中。

最近，人們發(fā)現(xiàn)eCISs可以靶向小鼠細(xì)胞，這增加了利用這些系統(tǒng)進(jìn)行治療性蛋白質(zhì)傳遞的可能性。然而，對于這些遞送系統(tǒng)是否能在人類細(xì)胞中起作用，以及這些系統(tǒng)用來識別目標(biāo)細(xì)胞的機(jī)制尚不清楚。

圖：eCIS作用原理（圖源：Cell）

張鋒團(tuán)隊首先選定了eCIS的一個亞型——PVC（Photorhabdus virulence cassette?）?。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，PVC有效載荷蛋白的N端高度無序區(qū)域是其“包裝結(jié)構(gòu)域”，只要將其與想要遞送的蛋白融合，就能將其加載到PVC復(fù)合體中。

然后，團(tuán)隊使用人工智能AlphaFold預(yù)測了一種合適的、通常針對昆蟲細(xì)胞的細(xì)菌蛋白Pvc13（尾纖維）的三維結(jié)構(gòu)，將之改造培養(yǎng)成適應(yīng)人類細(xì)胞。研究團(tuán)隊由此假設(shè)，改變Pvc13的這個尖端結(jié)合域的結(jié)構(gòu)特征可能會導(dǎo)致PVC的靶向性發(fā)生可預(yù)測的變化。他們發(fā)現(xiàn)這一系統(tǒng)可用于高效遞送多種類型的蛋白質(zhì)到人類細(xì)胞。

圖：AlphaFold預(yù)測和改造的Pvc13（尾纖維）導(dǎo)致PVC在人體細(xì)胞中表現(xiàn)出有效的遞送活性

圖：AlphaFold預(yù)測新型小鼠靶向Pvc13（尾部纖維）的結(jié)構(gòu)

張鋒解釋稱，治療分子的遞送是當(dāng)前醫(yī)學(xué)的主要瓶頸，團(tuán)隊需要大量的選擇性研究，才能將這些強(qiáng)大的新療法送入體內(nèi)正確的細(xì)胞。而通過學(xué)習(xí)自然界如何運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)，研究人員開發(fā)出了這個新平臺來幫助解決這一差距。

研究團(tuán)隊認(rèn)為，這一系統(tǒng)將作為未來人類療法的遞送工具。科學(xué)家也可以設(shè)計該系統(tǒng)的其他組件來調(diào)整其屬性，使其運(yùn)送更多“貨物”，包括DNA或RNA。

這是蛋白質(zhì)工程改變自然系統(tǒng)生物活性的一個非常漂亮的例子！同時也證實(shí)了，蛋白質(zhì)工程是下一代生物醫(yī)學(xué)和治療系統(tǒng)開發(fā)的利器。

本次技術(shù)的亮點(diǎn)，是著名AI“AlphaFold”的出手；而成功的關(guān)鍵，則是科學(xué)家們學(xué)習(xí)了自然界中蛋白質(zhì)是如何運(yùn)輸?shù)摹@種系統(tǒng)在整個生物圈中具有豐富多樣性，但它們的特征一直以來并不清楚。我們相信，這種類型的系統(tǒng)還將在醫(yī)學(xué)界發(fā)揮出更重要的作用，但一切還有待探索。