【Cell子刊】CAR-T細胞療法發展的關鍵一步！發現增強T細胞殺傷的“超級充電器”

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作者：Liz Zee

CAR-T細胞療法就是通過基因工程技術，將T細胞激活，并裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰士”改造成“超級戰士”，即CAR-T細胞，利用其“定位導航裝置”CAR，專門識別體內腫瘤細胞，并通過免疫作用釋放大量的多種效應因子，高效地殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。

近日，耶魯大學的科學家們發現了一種“超級強化”T細胞的方法，這一發現不僅可以提高基于細胞的癌癥免疫療法的有效性，而且還可以增加其可治療的癌癥種類。

CAR-T細胞介導的腫瘤免疫治療是癌癥治療的一種革命性手段。但抗原的丟失、惡劣的腫瘤微環境、T細胞代謝異常、免疫逃逸、T細胞的持久性不夠等因素都會導致CAR-T治療的失敗。因此，進一步提高CAR-T細胞治療腫瘤的效果是非常重要的一步，也是亟待攻克的難題。找到正確的分子靶點來設計T細胞，使其達到預期的功能，對于以T細胞為中心的治療具有廣泛的意義。

昨日（3月10日），耶魯大學醫學院的陳斯迪（Sidi Chen）團隊在《Cell Metabolism》上發表了一篇研究，題為“A genome-scale gain-of-function CRISPR screen in CD8 T cells identifies proline metabolism as a means to enhance CAR-T therapy”。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.009

在這項研究中，研究人員開發了一種基于“dead-guide”RNA (dgRNA)-CRISPR的全基因組激活篩選平臺，并利用該平臺在小鼠原代CD8 T細胞中實現了全基因組篩選，最終找到了Prodh2等多個新靶點。這項研究可以推動CAR-T細胞療法的進步。

在過去十年中，FDA（美國食品和藥物管理局）已經批準了六種CAR-T細胞療法來治療B細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤。但是，這種療法盡管取得了早期的成功，但隨著時間的推移，治療的有效性往往會降低，這就促使研究人員去尋找能夠增強T細胞功能的方法。此外，目前還沒有批準CAR-T細胞療法治療實體瘤。

在這項新研究中，耶魯大學遺傳學副教授、該論文的資深作者陳斯迪（Sidi Chen）的實驗室團隊設計了一種巧妙的方法，可以有效地掃描CD8 T細胞的基因組，以尋找可能增強細胞攻擊癌細胞能力的特定基因。

陳教授說，“我們開發了一種新型的全基因組功能篩選技術，以找到一種分子酶，這種分子酶的作用類似于“油門”，可以增加T細胞的代謝活性。”

他們發現，在用于研究三種不同類型癌癥（包括實體瘤乳腺癌）的小鼠模型中，有幾個基因的活性水平很高，其中包括PRODH2（一種參與細胞代謝的基因），刺激了CAR-T細胞活性的增加。

PRODH2是脯氨酸脫氫酶，是脯氨酸代謝通路的關鍵酶，而且特異的在線粒體中表達。通過直接在CAR-T細胞中過表達PRODH2可以重編程T細胞的脯氨酸代謝通路，增強CAR-T細胞的抗腫瘤能力。三種不同類型癌癥的小鼠模型都證實了過表達PRODH2可以增強CAR-T細胞殺傷腫瘤的能力。轉錄組、代謝組、免疫標志物的分析等實驗進一步驗證了PRODH2通過重編程脯氨酸代謝途徑促進了線粒體的增生，提高了氧化磷酸化的水平，同時降低了糖酵解水平，為CAR-T細胞提供了更多的能量。此外，當腫瘤細胞被PRODH2-CAR-T細胞清除之后會逐漸向記憶T細胞轉化，這有利于CAR-T細胞的持久性，提高抗腫瘤的治療效果。

研究人員表明，實驗結果證明了產出代謝旺盛的（hyper-metabolic）CAR-T細胞是有可能的，其性能優于現有的細胞療法。

陳教授說，利用這些新發現，未來的研究可以在臨床上測試新發現的代謝旺盛的CAR-T細胞類型，識別其他T細胞“超級充電器”，并將基于細胞的免疫療法擴展至不同的癌癥類型，特別是實體瘤。

參考資料：

https://news.yale.edu/2022/03/10/yale-scientists-supercharge-cancer-fighting-t-cells

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。