湖邊深夜跑步一小時，出了一身虛汗，沖完澡，換身干凈的衣服，聽著窗外的呼嘯冷風，忙完所有工作之后的愜意碼字是最爽的。分享下我在某個瞬間抓拍的一張照片，靜與動，威嚴與歡脫的結合體。

今天的文獻解讀帶來的是Molecular cancer 期刊上的一篇文獻，是既往自己關注并寫過的調節性細胞與腫瘤免疫之間的關系。????????????

——摘要——

免疫反應的調節涉及多種機制和多種細胞類型。這些細胞主要包括調節性T細胞（Tregs）、調節性巨噬細胞（Mregs）、髓系抑制細胞（MDSCs）和其他調節性細胞類型，如耐受性樹突狀細胞（tolDC）、調節B細胞（Bregs）和間充質干細胞（MSCs）。這些調節細胞以其抑制免疫反應的能力而被熟知，也可以抑制抗腫瘤免疫反應。因此，許多調節細胞浸潤到腫瘤組織中與不良預后相關。越來越多的證據表明，Tregs的消除增強了抗腫瘤免疫反應。然而，Treg細胞的全身耗竭可同時導致有害的自身免疫。此外，由于調節細胞的特征在于其免疫檢查點的高水平表達，因此也期望免疫檢查點抑制劑通過阻斷這些分子并增強免疫反應來執行其部分功能。這表明免疫療法不僅通過激活特異性效應T細胞起作用，而且可以直接或間接削弱腫瘤組織中調節細胞的抑制活性。這篇綜述旨在總結了研究者目前關于免疫療法對各種類型調節細胞的影響的相關知識。

圖1.?減少癌癥患者調節細胞的策略

據報道，有幾種單獨或聯合靶向不同生化途徑的策略可以調節腫瘤患者的調節細胞。一些方法旨在降低阻斷動員的頻率、功能和程度，而另一些方法側重于促進吞噬、極化或增強分化。藍色十字表示增強/增加；禁止標志表示封鎖/減少。

圖2.?免疫療法對Tregs的影響

一些ICI和其他治療可以直接影響調節性T細胞的數量和功能，從而改善抗腫瘤功能并防止腫瘤生長。一些治療通過減少Treg的數量（通過抗體依賴性細胞毒性，ADCC）而起作用，而其他治療則影響其抑制活性或積極調節CD8T細胞、NK細胞和樹突狀細胞的功能。對促炎細胞因子的調節和CD4?+?效應T細胞/Treg比率是免疫治療可以增強腫瘤微環境內免疫應答的機制。

圖3.?免疫療法對MDSCs的影響

該圖描述了可以調節MDSC擴展和功能的不同治療方法。這些藥物影響MDSC的頻率，降低MDSC抑制活性，改善CD8T細胞功能，并調節腫瘤細胞因子的釋放。這些療法的組合可能具有協同效應，促進產生更好的結果。

圖4. 免疫療法對TAMs的影響

該圖顯示了旨在防止TAM擴張從而增強抗腫瘤效果的治療方法。這些藥物通過促進細胞凋亡（降低TAM頻率）和TAM向M1巨噬細胞的分化以及阻斷TAM的動員、浸潤和轉移而發揮作用。另一方面，促炎細胞因子釋放增加，巨噬細胞吞噬活性降低。此外，這些治療與化療或其他ICI聯合使用可能是協同作用的，從而激發對腫瘤的免疫反應。

翻譯完我發覺，這特么是影響因子40+的水平？？？？又是神奇國度搞出來的神奇期刊。??

Molecular Cancer（ISSN 1476-4598）是BMC（隸屬于Springer Nature）旗下的一本期刊，2002年在英國創刊；2021年的期刊影響因子為41.444，在腫瘤學排名7/245，生化與分子生物學排名3/296。Molecular Cancer近年的期刊影響因子持續上升（圖1），2020年期刊影響因子為27.401，一年后提高了14分；2016年在腫瘤學排名31/217，五年后躋身前十。

參考文獻

Iglesias-Escudero M, Arias-González N, Martínez-Cáceres E. Regulatory cells and the effect of cancer immunotherapy. Mol Cancer. 2023 Feb 4;22(1):26. doi: 10.1186/s12943-023-01714-0. PMID: 36739406; PMCID: PMC9898962.

最后把之前寫的文章復制下吧，彌補下今晚的缺陷???

Treg三種表型，部分有抗腫瘤活性，為Treg正名

對于腫瘤患者，腫瘤微環境中具有免疫抑制的三大細胞亞群，近年來研究較多的應該要數Treg細胞了，原本是機體用來維持免疫耐受的亞群，在很多重要的體內臟器周圍，這些免疫抑制的細胞能夠有效避免過度激活的T細胞對于這些器官的傷害。但在腫瘤患者中，Treg細胞等具有的免疫抑制性，就阻礙了免疫系統正常的識別和殺傷腫瘤細胞。研究方向自然就轉變為如何有效清除這些免疫抑制細胞。當然，我對于這一點一直是持懷疑態度的，從我個人直觀的感受上，機體是非常精密和復雜的系統，任何的出錯的狀況基本都有應對的措施，交叉上調的現象層出不窮。鑒于不能以直觀的印象去回答觀點，遂查詢相關的資料，以求解答心中疑惑。

首先談一談CTLA-4這個靶點，為何說有些研究者和公司是堅定的ADCC強效應是抗CTLA-4單抗的效果的基石，必須加強，原因就在于能夠有效清除Treg細胞，腫瘤微環境中免疫抑制細胞的數量減少，自然有利于增強免疫治療效果。那如何有效分布在腫瘤微環境中，更好的殺死Treg細胞呢？我首先的感覺是會設計成PH敏感型，因為腫瘤微環境是酸性的，PH介導型的，能夠有效進入到酸性的腫瘤微環境中。這是我最先想到的方案，沒想到已經在臨床進行運用了，而且還是我曾寫過的宜明昂科抗CTLA-4單抗獲批臨床，強ADCC效應是否合理

當初我聚焦的只是其ADCC強效應，但由于不是我特別關注的點，對于其研究較少，只是那天有人問起，我猜想應該是利用了腫瘤微環境的酸性環境，設計成PH敏感型。摘錄如下：OncoImmune的CTLA-4抗體ONC-392是一種pH敏感性抗體，結合抗原CTLA-4內吞后，會在溶酶體低pH環境中解離，從而會從溶酶體循環到細胞膜。

其實，這種做藥思路是很容易想到的。正如我當年讀書時專業是ADC，有次聽材料課，有老師講到某種環肽能夠特異性識別和插入腫瘤的磷脂層中，那時候我就在內部分享會上談到，為何我們不將ADC上的A，也就是抗體，替換成這種環肽，改變A這種抗體無法逃脫Her2靶點的限制，你看現在Claudin18.2、Trop2靶點的ADC多火，直到我踏入免疫賽道開始寫文之際，才發覺自己曾經的肽段替換抗體做成新一代的PDC的想法已經成藥了，劍指百億市場！兩種PDC技術，能否接力ADC？

闡述以上的內容，并非是想說明自己多牛，而是想闡明一點，做藥其實就是摸著石頭過河，有任何想法都可以嘗試，但能否安全渡河，誰也不知道。這也是為何ADC和雙抗藥物，1960年就提出了概念，直到近幾年才進入臨床，引發革命性的進步。
好了，不發散思維了，我們再談回Treg細胞，Treg抑制功能通過多種機制發揮作用：