溶瘤病毒癌癥免疫治療的臨床前景

實際上，用活的嗜瘤病毒治療癌癥有著悠久的歷史。自19世紀中期以來就有病例報告表明癌癥患者的自然微生物感染有時可以暫時減輕腫瘤負擔，這引起了研究人員的好奇，隨后便誕生了溶瘤病毒的概念及相關研究。

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從1949年開始，人們使用不同類型的野生型非減毒病毒進行了許多臨床試驗。此后不久，OV領域的趨勢演變為開發對人類致病性較小的基因修飾病毒，如減毒活疫苗。在過去的20-30年中，這一轉變一直延續到使用轉基因病毒進行癌癥治療的時代，包括利用病毒基因敲除和/或治療性轉基因敲入。

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進入21世紀，在許多臨床試驗得到積極結果之后，OV領域獲得了相當大的關注。到目前為止，已經在全球批準了四項OV藥物。? ? ? ? ? ? ?

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第一種OV是一種被稱為Rigvir的小核糖核酸病毒，在拉脫維亞被批準用于治療黑色素瘤，但未得到廣泛應用。其次，2005年中國批準了一種名為H101的工程腺病毒，用于治療頭頸癌。第三，2015年，美國和歐洲批準了另一種名為Talimogene Laherparepvec（T-VEC）的工程單純皰疹病毒（HSV-1）OV，用于治療不可切除的轉移性黑色素瘤。最后，在2021年，日本批準了一種改良的單純皰疹病毒，名為DELYTACT，用于治療膠質母細胞瘤等腦癌。

腺病毒是臨床試驗中最早研究的基因治療載體之一，其臨床安全性已被廣泛評估和記錄。Oncorine是2005年在中國批準臨床使用的第一個OV，其被認為是溶瘤腺病毒（oAd）在臨床應用的良好證明。oAd的主要優勢在于其誘導強烈抗腫瘤免疫反應、抗血管生成作用、高轉基因表達以及與其它治療聯合的協同抗癌作用。因此，oAd是臨床試驗中最常用的OV，約占所有試驗的42%。

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目前，oAd的全身遞送仍然是一個主要挑戰，試驗大多集中在最大化誘導oAd介導的全身抗腫瘤免疫應答的策略。許多正在進行或正在招募的I期試驗（NCT01437280、NCT02143804和NCT02365818）正在評估表達促炎細胞因子（GM-CSF、IL-2、IL-12）或共刺激因子（4-1BBL或CD40L）的oAd。

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Ad5-yCD/mutTKSR39rep-hIL12是一種表達人IL-12基因和兩種自殺基因，酵母胞嘧啶脫氨酶（yCD）和HSV胸苷激酶（TK）的oAd。Ad5-yCD/mutTKSR39rep-hIL12表達的自殺基因均成功轉化為各自的前藥，誘導DNA合成的不可逆抑制，并產生有效的抗腫瘤作用。此外，Ad5-yCD/mutTKSR39rep-hIL12通過表達hIL-12改善了抗腫瘤免疫應答的誘導。基于這些發現，目前啟動了兩個一期臨床試驗（NCT02555397和NCT03281382），分別評估其治療前列腺癌或轉移性胰腺癌患者的療效和安全性。

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表達GM-CSF的oAd有兩項臨床試驗正在進行中，ONCOS-102和CG0070。由Targovax開發的ONCOS-102在1期臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果，在40%的可評估病例中顯示病情穩定。目前，正在研究一項聯合ONCOS-102和Keytruda的臨床試驗（NCT03003676）。另一種表達GM-CSF的oAd-CG0070，最近在一項針對卡介苗無反應的高度非肌肉浸潤性膀胱癌的II期研究中

（NCT02365818）獲得成功。結果顯示，CR率為23%（3/13），此外接受多次注射的患者CR應答率大大提高，達到64%（14/22）。目前，CG0700單藥治療的III期研究正在進行中（NCT04452591），以及CG0070與Keytruda聯合治療卡介苗無反應性NMIBC患者的II期臨床試驗（NCT04387461）。

溶瘤性單純皰疹病毒（oHSV）與其他幾種類型的OV一樣，可以直接殺死腫瘤細胞并促進抗腫瘤免疫反應。此外， HSV是為數不多的具有良好抗病毒藥物的病毒之一，這些屬性使oHSV在臨床上更具安全性，因為臨床醫生可以有效地管理與病毒相關的不良事件。此外，oHSV還具有較大的基因組大小和相對較大的轉基因插入能力。

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Talimogene
laherparepvec是一種表達GM-CSF的oHSV，也稱為Imlygic，是FDA和EMA批準的第一種溶瘤病毒，在黑色素瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。除了Imlygic已獲批，其他幾個oHSV正在進行臨床研究中。此外，在臨床試驗中，越來越多的oHSV攜帶IL-12作為轉基因，如M032治療復發性惡性膠質瘤的兩個I期臨床試驗（NCT02062827和NCT02062
827）；C5252和MVR-T3011這兩個oHSV都在與PD-1抗體的聯合測試中（NCT04370587、NCT04780217和NCT05095441）；VG161共表達IL-12、IL-15和PD-L1阻斷肽在3個I期或I/II期試驗中進行評估。

痘苗病毒（VV）是一種帶有線性雙鏈DNA病毒的膜包衣病毒，已證明能有效感染、復制并殺死多種癌細胞。此外， VV還具有確保良好安全性的屬性：VV復制周期發生在細胞質中，因此沒有基因組整合的風險，而且迄今為止沒有相關的人類疾病報告。然而，VV的一個主要缺點是50%的VV基因具有未知功能，這可能導致與其他癌癥治療藥物相互作用時產生不可預見的副作用。

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臨床試驗中測試最廣泛的oVV是表達人GM-CSF的Pexa
Vec（pexastimogene devacirepvec，也稱為JX-594）。Pexa Vec在難治性實體瘤患者中耐受性良好，顯示出良好的安全性（NCT01169584）。重要的是，Pexa Vec與索拉非尼聯合的II期臨床試驗（NCT00554372）顯示，可提高肝癌患者的長期生存率（高劑量組和低劑量組分別為35%和11%）。然而遺憾的是，Pexa
Vec與索拉非尼聯合治療肝癌的III期試驗（NCT02562755）結果中，未能改善患者在標準護理方面的臨床結果。

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盡管Pexa
Vec的III期試驗結果令人失望，但在針對多種腫瘤類型的臨床試驗中，還有其他幾種oVV可能產生有希望的結果。例如，2015年，JX-929的I期試驗結果顯示了良好的安全性和腫瘤特異性。在高劑量組中，3例病毒復制活躍的患者中，有2例在注射病灶中觀察到抗腫瘤活性和腫瘤消退。JX-929的另一個I期試驗（NCT00574977）也顯示了良好的安全性。

雖然oAd、oHSV和oVV是臨床中最廣泛評估的OV，但還有其他類型的病毒，如呼腸孤病毒、麻疹病毒（MV）以及小核糖核酸病毒，目前正在臨床中進行評估。

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呼腸孤溶瘤病毒

Pelareorep是一種哺乳動物正呼腸孤病毒3型Dearing毒株，是臨床試驗中評估最廣泛的OV之一。Pelareorep是一種無包膜雙鏈RNA病毒，已知在成人中相對無致病性。

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Pelareorep的第一項人體I期研究，REO-001，納入了19名晚期實體瘤患者。試驗未觀察到劑量限制性毒性，大多數治療相關不良反應為二級或以下，37%的患者觀察到腫瘤反應。隨后的研究表明，患者對靜脈給藥的病毒耐受性良好，但僅產生了適度的治療效益。

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由于在多個臨床試驗中，Pelareorep作為單一療法的療效不一致且不足，因此啟動了一系列II期試驗，以評估靜脈給藥的pelareorep與不同類型癌癥的標準治療的聯合效果。然而不幸的是，這些試驗中的大多數（4/6）表明，與單純化療相比，Pelareorep聯合標準化療未能改善無進展生存期；此外與化療組相比，Pelareorep聯合用藥組嚴重不良事件風險（3級或4級）增加。

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目前，Pelareorep的最新臨床開發集中于免疫刺激方面，與ICIs（NCT04102618、NCT04215146、NCT04445844、NCT03723915、NCT03605719）或GM-CSF（NCT02444546）聯合應用。最近的兩項臨床研究表明，這種將Pelareorep與其他癌癥免疫療法相結合的策略可能產生有希望的結果。

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溶瘤性麻疹病毒（MV）

MV是一種包膜RNA病毒，在淋巴瘤患者中具有長期的抗腫瘤活性。最近發表的臨床研究利用表達人癌胚抗原（CEA；MV-CEA）可溶性細胞外結構域或人甲狀腺碘化鈉轉運體（NIS；MV-NIS）的oMV來監測體內病毒基因的實時表達。

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目前，大多數正在進行的臨床試驗使用MV-NIS構建體而不是MV-CEA，這可能是由于NIS具有更大的臨床適用性，因為MV-NIS可以增強腫瘤病變處治療性放射性同位素的累積，并在臨床前模型中誘導額外的抗腫瘤作用。一項評估晚期多發性骨髓瘤的I/II期試驗（NCT00450814）表明， MV-NIS單藥治療耐受性良好，未觀察到劑量限制毒性。在療效方面，有一名患者實現了持久的完全應答，32名患者中有4名患者觀察到血清游離輕鏈水平（MM的生物標志物）降低了25%以上。目前，一些I期或II期臨床試驗正在進行或正在招募人員，以評估多種癌癥類型中的MV-NIS（NCT02364713、NCT01846091、NCT02962167、NCT02700230和NCT03171493）。

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小RNA溶瘤病毒

目前，兩種不同的小RNA溶瘤病毒，即lerapolturev（先前稱為PVSRIPO）和V937（之前稱為CAVATAK和CVA21）正在積極的臨床開發中。另一種溶瘤性小RNA病毒NTX-010，迄今為止已進行了一項I期試驗和II期試驗（分別為NCT01048892和NCT01017601），但由于未能提高總體生存率或無進展生存率，該試驗提前終止，且未進行后續臨床開發。

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Lerapolturev在PD-1難治性黑色素瘤患者的一期臨床試驗結果顯示，在33%的患者（4/12）中產生了客觀響應，這些患者在病毒給藥10天后觀察到腫瘤消退。兩名患者在注射和非注射病灶中均顯示病理學完全反應，注射部位的治療后活檢樣本顯示大量巨噬細胞聚集。值得注意的是，在12名患者中，6名患者在接受lerapolturev治療后恢復ICI治療，疾病得到了持久控制，并且在18個月的中位隨訪期內保持無進展，這表明PD-1難治性腫瘤可能對PD-1阻斷劑再敏感。基于這一有希望的結果，目前正在進行一項多中心II期試驗（NCT04577807）。

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V937是一種野生型柯薩奇病毒A21，是另一種正在積極臨床開發中的小RNA溶瘤病毒。最近公布的兩項I期和II期研究結果表明，在非肌肉浸潤性膀胱癌（NCT02316171）或不可切除黑色素瘤（NCT01227551和NCT01636882）患者局部（膀胱內或腫瘤內）病毒注射的耐受性良好，未觀察到2級或更高級別的病毒相關不良事件。就療效而言，V937膀胱內給藥導致腫瘤表面出血和炎癥增加，一期試驗（NCT02316171）入選的15名NMIBC患者中有1例腫瘤完全消退。此外，V937在57名無法切除的黑色素瘤患者中進行的II期臨床試驗也產生了有希望的治療結果，12個月的PFS為32.9%，持久應答率為21.1%，最終12個月的總生存率為75.4%（NCT01227551和NCT01636882）。

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參考文獻：