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腫瘤免疫微環境是對癌癥免疫治療反應的決定因素。大多數癌癥患者都使用過放射療法，因為放療對惡性細胞具有直接的細胞毒性作用，且可以重新編程腫瘤免疫微環境。來自美國威爾康奈爾醫學院的研究人員在Semin Cancer Biol雜志上發表綜述，簡要總結放療通過激活免疫刺激和免疫抑制信號通路重塑腫瘤免疫微環境的關鍵機制，并描述了外泌體在這一過程中的新興作用，討論了臨床前研究中確定的一些途徑的臨床相關性。?

腫瘤的發展是腫瘤細胞與其起源的組織環境之間復雜而動態的相互作用的結果。腫瘤微環境 (TME) 包括成纖維細胞、血管和淋巴管、免疫細胞和非細胞性因子（例如細胞因子、趨化因子、代謝物等）。腫瘤細胞的生長會破壞組織的穩態，并且腫瘤細胞會表達具有突變蛋白抗原，從而導致先天性和適應性免疫細胞激活。最近的證據表明，腫瘤抑制基因的缺失是腫瘤細胞需要避免被適應性免疫系統清除的結果，這突出了免疫系統在塑造腫瘤生物學中的關鍵作用。腫瘤逐步發展到轉移，與逃避免疫介導的管控相關，免疫介導的管控通過多種不同的機制發生，導致不同的腫瘤免疫表型。因為有證據表明，自發抗腫瘤的T細胞活性（產生俗稱“熱腫瘤”的免疫表型）可提高患者的生存率和對治療的反應，目前人們正在努力誘導和增強低T細胞活性或無T細胞活性的腫瘤組織（也稱為“冷腫瘤”）中的免疫表型。

放射治療 (Radiation therapy，RT) 是正在研究的治療策略之一，因為RT能夠將冷腫瘤轉化為熱腫瘤。RT 是癌癥治療的基石，超過一半的患者接受過RT相關的姑息治療、確定治療或輔助治療。雖然 RT 傳統上用于局部區域控制，但越來越多的證據支持RT 增強對腫瘤免疫治療的全身反應的潛力。

廣泛的臨床前研究已經確定了一些分子機制，這些機制包括RT誘導抗腫瘤T細胞反應、將 TME重塑為熱腫瘤。在這篇綜述中，研究人員討論了RT輻射引起的局部炎癥反應可以重塑腫瘤和免疫系統之間的通訊的主要機制。結果反映了免疫抑制信號之間的平衡：腫瘤抗原呈遞和效應T細胞活化的增加，以及輻射誘導的腫瘤排斥的免疫抑制信號的阻礙。同時，研究人員還討論了小細胞外囊泡（包括外泌體）在這一過程中的新興作用。

細胞外囊泡 (EV) 在TME內的細胞間通訊中所起的作用越來越受到重視。根據國際細胞外囊泡協會的指南，外泌體的平均尺寸為100納米，最好將其定義為小細胞外囊泡 (sEV)，并且外泌體在輻射引起的TME中在發生變化。目前的證據表明外泌體可能在RT誘導的TME 重塑中發揮重要作用。然而，關于所涉及的機制，仍有許多懸而未決的問題。關于RT如何改變由基質細胞（如成纖維細胞）產生的外泌體的信息也有限，最近的一份報告表明，RT對外泌體貨物的調節有限。鑒于對sEV潛在診斷和治療用途，預計未來幾年會有更多見解。

圖：放療后腫瘤細胞分泌外泌體影響TME。

總的來說，盡管有大量的臨床前證據，但很明顯，許多與使用RT以改善對免疫療法的反應的臨床轉化有關的問題仍未得到解答。例如，轉移所在的器官部位可能會影響RT的效果，正如最近的一項研究表明，肝轉移通過虹吸T細胞降低對免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應，這種影響可以通過RT誘導的肝轉移中巨噬細胞的重塑來克服。最佳RT劑量和分割、以及 RT和ICI的順序仍然存在爭議，臨床前研究表明，這些參數可能是成功或失敗的決定因素。最后，隨著重離子束（如碳和質子）在臨床中的使用越來越多，重要的是要了解它們對TME 的生物學效應與常用光子的不同程度。

臨床研究（包括術前接受或不接受免疫治療）為深入研究RT對腫瘤的影響提供了數據，許多此類研究正在進行中。因此，RT作為TME的免疫調節劑的新用途將在不久的將來向精準醫學方法發展，為患者提供更有效的聯合治療方案。

參考文獻：Radiation therapy-induced remodeling of the tumor immunemicroenvironment. Semin Cancer Biol. 2022 Apr 8:S1044-579X(22)00098-0.

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