近些年來，癌癥治療技術(shù)突飛猛進(jìn)，其中具有代表性的一種治療方式是免疫療法，而CAR-T細(xì)胞免疫療法毫無疑問是免疫治療中最閃耀的一支。自2017年8月和2017年10月兩款獲批上市分別用于白血病和淋巴瘤治療的Kymriah和Yescarta開始，CAR-T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中發(fā)揮著越來越重要的治療作用。
盡管CAR-T細(xì)胞療法面臨著很多挑戰(zhàn)，但是越來越多的臨床研究正在不斷推動(dòng)這項(xiàng)新技術(shù)走近患者，多種新的聯(lián)合治療方式也在不斷提升CAR-T細(xì)胞療法的治療效果。現(xiàn)在，讓我們從CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)化史、CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)結(jié)果、CAR-T細(xì)胞聯(lián)合療法和CAR-T細(xì)胞療法未來如何提升4個(gè)方面回顧，以史為鑒，更好地了解CAR-T細(xì)胞療法發(fā)展的過去、現(xiàn)在和未來。
任何事物的發(fā)展都不是一蹴而就的——CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展亦如是。
自Eshhar構(gòu)建了第一個(gè)表達(dá)抗原受體的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)以來，直至今日，CAR技術(shù)已經(jīng)發(fā)展至第5代（現(xiàn)有的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)一般以第2代CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)為基礎(chǔ)，因?yàn)槠湟呀?jīng)具備成熟的腫瘤殺傷作用）。
5代CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的開發(fā)歷程 | 圖片來源：The journey of CAR-T therapy in hematological malignancies
當(dāng)我們回過頭再去看CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展進(jìn)程的時(shí)候，就會(huì)發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞療法和游戲打怪升級(jí)有著異曲同工之妙。
打贏BOSS第一仗：找到BOSS
如果把癌細(xì)胞比作BOSS的話，很顯然我們需要做的第一件事情就是找到BOSS，所以在第一代CAR-T細(xì)胞療法的設(shè)計(jì)，是讓CAR-T細(xì)胞可以識(shí)別癌細(xì)胞的特定抗原，從而找到癌細(xì)胞并發(fā)揮殺傷作用。
打贏BOSS第二仗：戰(zhàn)力要超過BOSS
我們光找到癌細(xì)胞還不行，打不過癌細(xì)胞的話還是消滅不了癌細(xì)胞。在這個(gè)過程中，人們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞激活發(fā)揮殺傷作用不僅需要識(shí)別抗原，還需要另外一個(gè)信號(hào)來啟動(dòng)T細(xì)胞，這就是共刺激域信號(hào)，因此在這個(gè)基礎(chǔ)上，二代CAR-T細(xì)胞療法誕生。至此，CAR-T細(xì)胞療法基本成型，擁有了較好對(duì)抗癌細(xì)胞的能力。但是在面對(duì)狡猾的癌細(xì)胞時(shí)，CAR-T細(xì)胞需要更強(qiáng)大的武器。
打贏BOSS第三仗：升級(jí)武器、強(qiáng)大自身
二代CAR-T細(xì)胞療法已有了較好的對(duì)抗癌細(xì)胞的能力，因此后面的CAR技術(shù)的升級(jí)，主要在于提升CAR-T細(xì)胞的戰(zhàn)斗力：
三代CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)在二代的技術(shù)上新增了2個(gè)不同的共刺激信號(hào)域，可以更好地激活CAR-T細(xì)胞；
第四代CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)可以接受細(xì)胞因子（比如白細(xì)胞介素-12、IL-12）的刺激，提升CAR-T細(xì)胞的殺傷作用；
五代CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)則更進(jìn)一步，在二代CAR-T細(xì)胞療法的基礎(chǔ)上增加了細(xì)胞因子受體的細(xì)胞內(nèi)的激活域，從而更好地刺激CAR-T細(xì)胞的增殖。
不斷升級(jí)的CAR技術(shù)使得CAR-T細(xì)胞不僅數(shù)量更多而且單體的殺傷作用更強(qiáng)，這就使得CAR-T細(xì)胞療法的治療效果得到了有效提升。
CAR-T細(xì)胞識(shí)別并殺死癌細(xì)胞的機(jī)制 | 圖片來源：The journey of CAR-T therapy in hematological malignancies
CAR-T細(xì)胞療法發(fā)揮治療作用，最基礎(chǔ)的一點(diǎn)是找到癌細(xì)胞特異性的抗原特征，這樣CAR-T細(xì)胞療法才可以完成第一步：找到BOSS癌細(xì)胞。而之所以CAR-T細(xì)胞療法率先在血液惡性腫瘤中獲批，是因?yàn)檠簮盒阅[瘤恰恰有這樣特殊的靶點(diǎn)，這些特殊的靶點(diǎn)僅在血液惡性腫瘤癌細(xì)胞上表達(dá)，但是在正常細(xì)胞中很少表達(dá)甚至不表達(dá)。其中最具有特異性的就是CD19和BCMA靶點(diǎn)，目前獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法都是基于這兩個(gè)靶點(diǎn)，它們就像是信標(biāo)一樣，指引著CAR-T細(xì)胞精準(zhǔn)找到癌細(xì)胞。
除此之外，還有一些比較多的待開發(fā)的血液系統(tǒng)腫瘤的治療靶點(diǎn)，包括：CD20、CD22、TAA、CD23、CD30、CD33、 SLAMF 、ROR1、GRP78、 CD138等。
常見的惡性血液腫瘤和對(duì)應(yīng)的治療靶點(diǎn) | 圖片來源：細(xì)胞加整理；信息來源：The journey of CAR-T therapy in hematological malignancies
到這里，CAR技術(shù)已經(jīng)是一個(gè)相當(dāng)成熟的技術(shù)了，但是要應(yīng)用于人體還需要制備CAR-T細(xì)胞的原材料：T細(xì)胞。目前CAR-T細(xì)胞制備使用的T細(xì)胞主要來源于患者自身，來源于患者自身的T細(xì)胞可以有效地避免免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生。其主要的制備流程如下：
獲取T細(xì)胞：主要從患者的血液中提取和分離出對(duì)應(yīng)的白細(xì)胞，可以通過單細(xì)胞采集或者外周血分離技術(shù)獲取；
激活T細(xì)胞：可通過加入抗CD3單克隆抗體和白介素-2來激活T細(xì)胞；
基因改造T細(xì)胞：激活后，通過病毒轉(zhuǎn)染、電穿孔轉(zhuǎn)染等方式將CAR基因?qū)氲絋細(xì)胞中，將T細(xì)胞改造為CAR-T細(xì)胞，再進(jìn)一步擴(kuò)增培養(yǎng)。
最后則是將制備好的CAR-T細(xì)胞回輸進(jìn)患者體內(nèi)，在這之前需要注意的是：患者體內(nèi)往往存在影響CAR-T細(xì)胞發(fā)揮作用的抑制類免疫細(xì)胞（比如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞），因此需要對(duì)患者進(jìn)行預(yù)處理，為CAR-T細(xì)胞治療的回輸創(chuàng)造較為良好的環(huán)境。
CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)已經(jīng)邁過了最困難的階段，現(xiàn)在需要做的是如何在更多的患者群體中取得更好的治療效果。那么，我們來看看已經(jīng)上市的CAR-T細(xì)胞療法治療血液惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)結(jié)果吧。
針對(duì)惡性血液腫瘤經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品效果及安全性分析 | 圖片來源：The journey of CAR-T therapy in hematological malignancies
首款獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法：Kymriah(Tisagenlecleucel) Kymriah是首個(gè)獲得PDA批準(zhǔn)也是全球第一款獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法，用于治療難治性或第二次或更晚復(fù)發(fā)的25歲以下的B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）患者，獲批時(shí)間為2017年8月31日，因此2017年被認(rèn)為是“CAR-T細(xì)胞治療元年?！?/p>
之后，2018年5月2日，Kymriah獲批用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/RLBCL），包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）引起的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤(HGBCL)和DLBCL。此次獲批是基于JULIET(NCT02445248)2期臨床試驗(yàn)結(jié)果：接受治療的111名R/RLBCL患者，客觀緩解率（ORR）為52%，完全緩解率（CR）達(dá)到了40%，效果拔群；常見的不良反應(yīng)事件包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（ICANS），三級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為22%和21%。 再之后，2022年5月27日，Kymriah再次獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)兩線或多線全身治療后的R/RFL成年患者，這是Kymriah獲批的第三個(gè)適應(yīng)癥。此次獲批是基于2期ElARA試驗(yàn)（NCT03568461）結(jié)果，在接受治療后可評(píng)估的94名患者中，ORR達(dá)到86%，CR達(dá)到66%，未出現(xiàn)三級(jí)以上的CRS，有1%的患者出現(xiàn)三級(jí)以上的ICANS。 Kymriah可以說是CAR-T細(xì)胞療法“老大哥”，時(shí)至今日距離其上市已經(jīng)過去五年，新適應(yīng)癥的獲批也證實(shí)了其治療效果的不俗。 第二款上市的CAR-T細(xì)胞療法：Yescarta(AxicabtageneCiloleucel) 當(dāng)時(shí)的人們不會(huì)想到，第二款CAR-T細(xì)胞的上市會(huì)來得如此之快：時(shí)隔不到3個(gè)月，第二款CAR-T細(xì)胞療法Yescarta獲得審批上市。 2017年10月18日，Yescarta獲得FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過兩線或多線全身治療后復(fù)發(fā)的成人R/RLBCL，包括DLBCL、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤(PMBCL)、HGBCL和轉(zhuǎn)化濾泡性淋巴瘤(TFL)。此次獲批是基于ZUMA-1(NCT02348216)的臨床試驗(yàn)結(jié)果：101名患者接受Yescarta輸注的患者，ORR和CR分別達(dá)到了83%和58%；三級(jí)以上CRS的發(fā)生率為11%，三級(jí)以上ICANS的發(fā)生率為32%。 此后于2021年3月3日，Yescarta斬獲第二項(xiàng)適應(yīng)癥，經(jīng)FDA批準(zhǔn)可用于經(jīng)兩線或多線全身治療后復(fù)發(fā)R/RFL成年患者。此次獲批是基于ZUMA-5（NCT03105336）的臨床試驗(yàn)結(jié)果：接受治療的患者ORR為92%，CR達(dá)到了74%；三級(jí)以上CRS的發(fā)生率為7%，三級(jí)以上ICANS的發(fā)生率為10%。 之后Yescarta獲批了第三種適應(yīng)癥。2022年4月1日，Yescarta獲FDA批準(zhǔn)用于治療一線化學(xué)免疫治療成年R/RLBCL患者。此次獲批是基于ZUMA-7(NCT03391466)臨床試驗(yàn)結(jié)果：接受治療患者的ORR和CR分別為83%和65%，三級(jí)以上CRS的發(fā)生率為11%，三級(jí)以上ICANS的發(fā)生率為6%。 前兩款上市的CAR-T細(xì)胞均在后續(xù)的時(shí)間內(nèi)陸續(xù)獲批新的適應(yīng)癥，拓寬了CAR-T細(xì)胞療法的適應(yīng)范圍，值得一提的是：Yescarta也是中國最先獲得審批上市的CAR-T細(xì)胞療法，于2021年6月在中國獲批上市，商品名為奕凱達(dá)。而此次獲批距離其獲得FDA批準(zhǔn)上市時(shí)隔不到四年，中國的新藥審批速度可以說十分迅速（以往國外上市的新藥國內(nèi)上市往往需要近十年或者十幾年）。 第三款上市的CAR-T細(xì)胞療法：Tecartus（BrexucabtageneAutoleucel） 就在前兩款CAR-T細(xì)胞療法獲批讓人們認(rèn)為CAR-T細(xì)胞療法即將進(jìn)入井噴時(shí)代時(shí)，隨之而來的卻是長達(dá)近三年的沉寂。直到2020年7月24日，第三款CAR-T細(xì)胞療法才姍姍來遲?；?期臨床試驗(yàn)ZUMA-2的臨床試驗(yàn)結(jié)果，Tecartus獲得FDA批準(zhǔn)用于治療R/R套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者。接受治療患者的ORR達(dá)到了93%，CR達(dá)到了67%。不過值得注意的是：Tecartus治療后三級(jí)及以上ICANS的發(fā)生率達(dá)到了31%，位于所有已經(jīng)獲批的CAR-T細(xì)胞療法之最。 此后2021年10月1日，FDA批準(zhǔn)Tecartus用于治療26歲及以上的R/RB-ALL成年患者，此次獲批是基于ZUMA-3(NCT02614066)的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果：結(jié)合治療患者的CR達(dá)到了71%；三級(jí)以上CRS的發(fā)生率為24%，三級(jí)以上ICANS的發(fā)生率為25%。 作為Yescarta的迭代版本，Tecartus不論是ORR還是CR都有所改善，但是不良反應(yīng)率也有所上升，如果可以有效地管理其治療毒性的話，Tecartus有望成為更強(qiáng)大、更好的、理想的血液腫瘤治療藥物。 第四款上市的CAR-T細(xì)胞療法：Breyanzi(LisocabtageneMaraleucel) 第四款CAR-T細(xì)胞療法的上市并沒有讓人等很久。2021年2月5日，Breyanzi（LisocabtageneMaralecel）（CD19/FMC63）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療接受兩線或多線全身治療后的復(fù)發(fā)的R/RLBCL成年患者。此次獲批是基于 TRANSCENDNHL001(NCT02631044)的臨床試驗(yàn)結(jié)果：接受治療的患者ORR和CR分別為73%和53%，接受治療后1年仍舊保持CR的患者為65%，治療效果十分持久。 這可能和Breyanzi不同的設(shè)計(jì)有關(guān)：和其他CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品相比，Breyanzi加入了一種特殊的受體（tEGFR，表皮生長因子受體），可以作為CAR表達(dá)的替代物；另外Breyanzi重新設(shè)計(jì)了回輸中不同T細(xì)胞亞群的比例，對(duì)T細(xì)胞的質(zhì)量進(jìn)行了一輪控制，這些都有助于提升治療的CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增能力，延長其治療的持久性。 此后，于2022年6月25日，Breyanzi獲得FDA批準(zhǔn)用于R/RLBCL患者更前一線的治療，此次獲批使得Breyanzi成為R/RLBCL患者中目前為止所有獲批CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品中適應(yīng)范圍最廣的CAR-T細(xì)胞療法。此次獲批是基于2期PILOT試驗(yàn)結(jié)果(NCT03483103)和關(guān)鍵的3期TRANSFORM試驗(yàn)結(jié)果(NCT03575351)，在TRANSFORM試驗(yàn)中，接受治療的90名患者的ORR和CR分別達(dá)到了86%和66%，而三級(jí)以上CRS和ICANS的發(fā)生率僅為1%和4%。 作為后來獲批的CAR-T細(xì)胞療法，Breyanzi確實(shí)有其不同尋常之處。 第五款上市的CAR-T細(xì)胞療法：Abecma(IdecabtageneVicleucel) 第五款CAR-T細(xì)胞療法的上市有些與眾不同：和前四款CAR-T細(xì)胞療法相比，其最大的特點(diǎn)是不再選擇CD19靶點(diǎn)，而是選擇了另一個(gè)靶點(diǎn)BCMA，這也是其可以突圍上市的關(guān)鍵之一。 2021年3月26日，Abecma獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療四線或更多療法之后的成人R/RMM患者。此次獲批是基于KARMMA(NCT03361748)的2期臨床研究結(jié)果，接受治療的患者ORR和CR分別達(dá)到了73%和33%，由于接受治療的患者已經(jīng)經(jīng)過多線治療，這一臨床試驗(yàn)結(jié)果讓人十分驚喜。接受治療的患者三級(jí)及以上CRS的發(fā)生率5%，三級(jí)ICANS的發(fā)生率為3%，未發(fā)生三級(jí)以上的ICANS。 相對(duì)來說，盡管Abecma三級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率有所改善，但是仍舊需要提升患者的CR，從而推動(dòng)其獲批應(yīng)用于更多臨床患者的治療。 第六款上市的CAR-T細(xì)胞療法：Carvykti(CiltacabtageneAutoleucel) 第六款上市也是距離我們最近上市一款的CAR-T細(xì)胞療法，其引人注目的有兩個(gè)點(diǎn)：首先是它選擇的是BCMA靶點(diǎn)，是第二個(gè)獲批的BCMA-CAR-T細(xì)胞療法；另外一點(diǎn)則是因?yàn)槠涫且豢钪袊猩a(chǎn)的CAR-T細(xì)胞療法！ 2022年2月28日，Carvykti獲得FDA批準(zhǔn)用于治療三線及以上治療后復(fù)發(fā)的進(jìn)展性R/RMM成人患者，由于Carvykti的結(jié)構(gòu)域中添加了2個(gè)單域的VHH抗體（VHH-VHH），使得該種CAR-T細(xì)胞對(duì)于BCMA靶點(diǎn)有著非同尋常的親和力。從CARTITUDE-1(NCT03548207)臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，接受治療的患者ORR達(dá)到了驚人的97.9%！而嚴(yán)格完全緩解（sCR）也到達(dá)了82.5%！此外，在接受治療的97名患者中僅有兩名患者出現(xiàn)了三級(jí)或以上不良反應(yīng)。 從目前公布的數(shù)據(jù)來看，和Abecma這款首個(gè)針對(duì)BCMA靶點(diǎn)上市的CAR-T細(xì)胞療法相比，Carvykti顯然存在著更好的治療優(yōu)勢(shì)。 中國獲批的CAR-T細(xì)胞療法：RelmacabtageneAutoleucel(Relma-cel,JWCAR029) Yescarta是中國最先上市一款CAR-T細(xì)胞療法，目前中國共計(jì)有2款CAR-T細(xì)胞療法上市，另一款則是于2021年9月3日獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)上市的Relmacabtagene Autoleucel，商品名為阿基侖賽。 在2期臨床試驗(yàn)(NCT04089215)中，接受Relma-cel治療的59名患者的ORR和CR分別為75.9%和51.7%，三級(jí)以上CRS和ICANS的發(fā)生率均為5.1%。針對(duì)R/RLBCL患者，Relma-cel表現(xiàn)出了和Breyanzi相當(dāng)?shù)闹委熜Ч⑶蚁嚓P(guān)毒性水平低。 除了上面已經(jīng)獲得這些CAR-T細(xì)胞療法之外，自體BG1805（Anti-CLL1CAR-T）也被FDA授予治療急性髓系白血?。ˋML）的孤兒藥稱號(hào)。在前沿的CAR-T細(xì)胞療法研發(fā)領(lǐng)域，中國已經(jīng)迎頭趕上，不論是研發(fā)還是審批速度均不遜色于國外。 自2017年第一款CAR-T細(xì)胞療法上市以后，近些年來CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目越來越多，主要目的是如何提升CAR-T細(xì)胞療法的治療效果。而在游戲中如果我們打不過BOSS，最簡單的方法就是組團(tuán)。沒錯(cuò)，提升CAR-T細(xì)胞療法效果的一個(gè)有效途徑就是聯(lián)合其他療法。在這里需要提到的一點(diǎn)是：包括CAR-T細(xì)胞療法在內(nèi)的免疫療法本質(zhì)上是通過人體的免疫來對(duì)抗癌癥，因此免疫療法可以聯(lián)合其他多種治療方式進(jìn)行治療——手術(shù)、放化療和靶向藥這些可以直接對(duì)腫瘤發(fā)揮殺傷作用的藥物，都可以和CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)合使用從而提升治療效果。 CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)合靶向治療藥物 作為癌癥治療的第三代治療方式，靶向藥如今在臨床上的治療已經(jīng)越來越廣泛。在一項(xiàng)1/2期的臨床試驗(yàn)中，研究人員評(píng)估了治療失敗的R/R CLL患者接受CD19-CAR-T細(xì)胞治療中聯(lián)合BTK抑制劑依魯替尼的治療效果。 研究結(jié)果顯示：和未添加依魯替尼的CAR-T細(xì)胞治療組相比，接受依魯替尼聯(lián)合CAR-T細(xì)胞治療的患者CRS發(fā)生的嚴(yán)重程度更低，接受治療后患者的ORR更高，達(dá)到了88%（未接受聯(lián)合治療的患者組ORR為56%）。 一方面依魯替尼可以直接影響T細(xì)胞，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷效果；另一方面，依魯替尼可以針對(duì)腫瘤免疫抑制效果發(fā)揮作用，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)于CAR-T細(xì)胞的抑制，預(yù)防CAR-T細(xì)胞可能出現(xiàn)的衰竭情況，使其可以長久工作。這就促使了依魯替尼聯(lián)合CAR-T細(xì)胞療法可以取得較好的治療效果。 除了BTK抑制劑之外，研究中發(fā)現(xiàn)PI3K抑制劑同樣可以促進(jìn)產(chǎn)生大量具有可控毒性的CAR-T細(xì)胞。在一項(xiàng)正在進(jìn)行的多中心的1期臨床試驗(yàn)CRB-402中，R/R MM患者在接受PI3K抑制劑和CAR-T細(xì)胞療法的聯(lián)合使用后，患者的記憶T細(xì)胞增加，這可以促進(jìn)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生更持久的抗腫瘤作用。目前正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究。 除了靶向藥物之外，本身就是免疫治療藥物的PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑也是CAR-T細(xì)胞療法的好幫手。 免疫療法內(nèi)的聯(lián)合治療：PD-1/PD-L1 人體的免疫是一個(gè)穩(wěn)態(tài)的過程，由于T細(xì)胞殺傷能力顯著，因此當(dāng)T細(xì)胞功能過強(qiáng)的時(shí)候，就需要給它來個(gè)剎車，避免其超速殺死正常的細(xì)胞，而PD-1和PD-L1受體就是這樣的一個(gè)通道。但是不要忘記的是：比你更清楚你自己的往往是你的敵人，在長期的斗爭(zhēng)中，癌細(xì)胞也偷偷掌握了這一技能，通過PD-1/PD-L1通道來“剎住”T細(xì)胞，從而降低T細(xì)胞的殺傷能力，對(duì)于以T細(xì)胞為制備原材料的CAR-T細(xì)胞來說，這一通路仍然適用。 目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑在CAR-T細(xì)胞療法中的3種不同的應(yīng)用 一個(gè)簡單的方式是將可以阻斷PD-1/PD-L1通路的抑制劑和CAR-T細(xì)胞療法聯(lián)合使用。在1/2 期的ZUMA-6試驗(yàn)中，研究人員探索了Yescarta 聯(lián)合 atezolizumab（抗 PD-L1）治療 R/R DLBCL 患者的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合使用之后可以大幅度提升CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增水平，患者的最佳ORR達(dá)到了75%，CR達(dá)到了46%。不過，聯(lián)合使用的效果并未如預(yù)期那樣達(dá)到大幅度提升，與CAR-T細(xì)胞療法單藥治療效果相當(dāng)。 除了直接和免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)合使用之外，還可以讓CAR-T細(xì)胞療法自分泌免疫檢查點(diǎn)因子來發(fā)揮作用。另外也可以通過擾亂免疫檢查點(diǎn)基因的相關(guān)表達(dá)來提升CAR-T細(xì)胞療法的效果。 當(dāng)我們回首CAR-T細(xì)胞療法治療血液惡性腫瘤的過去時(shí)就會(huì)發(fā)現(xiàn)：CAR-T細(xì)胞療法如今正處于一個(gè)高速發(fā)展的時(shí)期，不論是自身技術(shù)的進(jìn)展還是聯(lián)合療法的探索，都正在推動(dòng)CAR-T細(xì)胞療法走向另一個(gè)高峰?；仡機(jī)AR-T細(xì)胞療法在惡性腫瘤的應(yīng)用和探索過程，會(huì)發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的進(jìn)步是一個(gè)探索、改進(jìn)再探索的這樣一個(gè)螺旋向上的進(jìn)程。 CAR基因編輯技術(shù)的改進(jìn) 盡管CAR技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第五代，但是隨著基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，CAR技術(shù)也有了新的可以進(jìn)不去的空間，而基因編輯技術(shù)的進(jìn)步是推動(dòng)CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)進(jìn)展的重要推動(dòng)力。目前的基因編輯技術(shù)可以從提升T細(xì)胞的反應(yīng)能力、延長其擴(kuò)增活性等方面進(jìn)行發(fā)力，提升CAR-T細(xì)胞的殺傷作用和持久作戰(zhàn)的能力。 解決T細(xì)胞“耗竭” 這里需要介紹的一個(gè)重要的概念就是T細(xì)胞“耗竭”，簡單來說，就跟人長期從事一項(xiàng)事情后會(huì)變得倦怠一樣，如果T細(xì)胞長期工作但是無法有效地清除變異細(xì)胞或者感染細(xì)胞，就會(huì)陷入“耗竭”狀態(tài)。耗竭狀態(tài)的T細(xì)胞不能說沒有一點(diǎn)作用，但是只有一點(diǎn)作用，因此解決T細(xì)胞耗竭是有效提升CAR-T細(xì)胞治療效果的方法之一。 對(duì)于推動(dòng)首款CAR-T細(xì)胞療法上市的賓夕法尼亞大學(xué)就對(duì)此進(jìn)行了探索，他們發(fā)現(xiàn)一種可以抑制名為BET蛋白的藥物，可以有效地改善CAR-T細(xì)胞功能。BET蛋白可以破壞CAR-T細(xì)胞中一個(gè)關(guān)鍵的蛋白功能（乙酰化組蛋白），導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，通過使用阻斷這一過程可以提升CAR-T細(xì)胞的治療效果。 除此之外，關(guān)于T細(xì)胞耗竭也有多項(xiàng)研究有了新的進(jìn)展，這些都有望幫助T細(xì)胞重新振作起來，發(fā)揮良好的殺傷作用。 單靶點(diǎn)不行，試試多靶點(diǎn) 靶向癌細(xì)胞的多個(gè)靶點(diǎn)一直被認(rèn)為是提升CAR-T細(xì)胞療法的有效途徑之一。相當(dāng)于讓CAR-T細(xì)胞隨身攜帶多種識(shí)別攻擊裝置，不論是怎樣偽裝的癌細(xì)胞，總有一種識(shí)別裝置可以發(fā)現(xiàn)并殺死癌細(xì)胞。 在一項(xiàng)44名接受CD19-CAR-T細(xì)胞療法的患者治療中發(fā)現(xiàn)：接受治療后復(fù)發(fā)的患者體內(nèi)的癌細(xì)胞上CD19已經(jīng)是低水平表達(dá)或者干脆不表達(dá)，這就使得CAR-T細(xì)胞療法無法長期遏制癌細(xì)胞發(fā)展。如果CAR-T細(xì)胞可以靶向多個(gè)靶點(diǎn)，可以針對(duì)癌細(xì)胞的其他靶點(diǎn)進(jìn)行攻擊，延長治療效果。 作為一種新型的抗癌治療方式，CAR-T細(xì)胞療法大幅度改變了血液惡性腫瘤的治療方式，并且現(xiàn)在和未來都將成為人們對(duì)抗血液惡性腫瘤的重要治療方式。但是除了在技術(shù)層面CAR-T細(xì)胞療法需要不斷取得突破之外，另一個(gè)需要注意的就是CAR-T的經(jīng)濟(jì)毒性——簡單來說，就是昂貴。 全球已上市的CAR-T細(xì)胞療法沒有一款定價(jià)價(jià)格是低于100萬人民幣的。目前中國獲批上市的兩款CAR-T細(xì)胞療法的定價(jià)分別為120萬和128萬，仍舊讓普通人感覺遙不可及。不過，隨著CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的發(fā)展，有越來越多的新技術(shù)幫助降低CAR-T細(xì)胞治療成本，比如異體CAR-T細(xì)胞制備、采用新型工藝降低制備成本（采用電穿孔轉(zhuǎn)染技術(shù)代替病毒轉(zhuǎn)染等）以及將研究中心和臨床試驗(yàn)基地相關(guān)聯(lián)等，這些都有望降低CAR-T療法的制備和使用成本。 隨著CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展和商業(yè)化的成熟，其價(jià)格也將進(jìn)一步降低，從而讓更多癌癥患者有機(jī)會(huì)接受到這一新的治療方式。除了血液腫瘤治療之外，CAR-T細(xì)胞療法還在積極探索實(shí)體腫瘤的治療，已經(jīng)有多項(xiàng)實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)進(jìn)入關(guān)鍵階段，期待在不久的將來CAR-T細(xì)胞療法可以給我們帶來更多的驚喜。
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