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人體的免疫系統(tǒng)是一道天然的防線，可以殺滅侵入人體的病毒。基于自然殺傷細胞（NK細胞）的免疫療法，正在被越來越多地探索用于治療各種傳染病，包括治療病毒感染。

NK細胞是能夠區(qū)分正常細胞和異常細胞的免疫細胞，NK細胞缺乏通常會導(dǎo)致致命的感染。它可以在數(shù)小時內(nèi)對病毒感染做出反應(yīng)，從而在沒有事先激活的情況下快速殺死受感染的細胞。

同時，NK細胞可以參與多個靶點，分泌抗病毒細胞因子，并與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)協(xié)調(diào)作用。NK細胞的這些能力，吸引了研究者的注意，這些機制不正好可以開發(fā)基于NK細胞的療法嘛。

不過，在開發(fā)療法之前，我們還需要透徹地研究NK細胞對感染的反應(yīng)。那么，當(dāng)前NK細胞在對抗病毒感染中的作用研究得怎么樣了呢？NK細胞產(chǎn)物用于治療HIV、巨細胞病毒（CMV）、流感、BK病毒SARS-CoV-2感染的潛力如何？

來自瑞典卡羅琳斯卡大學(xué)醫(yī)院的科學(xué)家在《Nature Reviews Immunology》發(fā)表了題為“Natural killer cells in antiviral immunity”的綜述，回顧了NK細胞在病毒感染中的作用。

科普｜回輸?shù)饺梭w的免疫細胞，是如何消滅病毒的？

— 論文首頁截圖 —

黃病毒感染的急性NK細胞反應(yīng)，包括蜱傳腦炎病毒、登革病毒和黃熱病病毒，以及SARS-CoV-2，在很大程度上局限于分化較低的CD56bright和CD56dim NK細胞。

這些細胞對細胞因子如IL-12、IL-15、IL-18和I型干擾素更敏感，部分原因可能是這些胞質(zhì)分裂因子的受體表達更高，因此早期NK細胞活化可能是細胞因子驅(qū)動的，較少依賴受體-配體相互作用。

以NK細胞分化為框架來理解NK細胞的抗病毒免疫

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來源：Bj?rkstr?m, N. K., et al. 2023

對400多種不同原發(fā)性免疫缺陷疾病（PID）患者的研究為病毒感染的宿主控制提供了關(guān)鍵見解。NK細胞在50多種PID中均受到影響。目前，至少有7個PID具有特異性影響NK細胞的異常。

人類NK細胞缺乏癥的臨床表現(xiàn)因患者而異。然而，影響這些個體的標志性病毒感染包括皰疹病毒感染，如人巨細胞病毒（HCMV）、EBV（Epstein–Barr virus）、單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒感染。

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NK細胞缺乏和病毒感染

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來源：Bj?rkstr?m, N. K., et al. 2023

NK細胞可以對SARS-CoV-2感染做出快速反應(yīng)，CD56bright和CD56dim NK細胞從循環(huán)募集到肺部，導(dǎo)致急性感染中循環(huán)NK細胞數(shù)量減少。與NK細胞的激活平行，調(diào)節(jié)程序啟動，例如抑制性檢查點受體如LAG3、TIGIT和TIM3的上調(diào)。

多項研究均支持這樣一種模型，即NK細胞反應(yīng)的誤導(dǎo)和/或耗盡，而非NK細胞的過度激活，會導(dǎo)致嚴重的新冠肺炎。

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新冠肺炎中的NK細胞

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來源：Bj?rkstr?m, N. K., et al. 2023

從這篇綜述中可以明顯看出，NK細胞可以對幾種急性病毒感染產(chǎn)生強烈反應(yīng)。在許多情況下，這會觸發(fā)循環(huán)NK細胞向受影響組織的歸巢。

同時，特征不佳的組織駐留NK細胞也可能被激活。在所有宿主對急性病毒感染的反應(yīng)中，關(guān)鍵是急性抗病毒機制與導(dǎo)致組織損傷的反應(yīng)和免疫病理學(xué)之間的平衡。

在理解了NK細胞在抗病毒免疫中的作用后，我們是否能就此開發(fā)出基于NK細胞的治療方法呢？

今年，來自美國斯克里普斯研究所和賽諾菲公司的科學(xué)家及其合作者在《Science Translational Medicine》發(fā)表了題為“Natural killer cells for antiviral therapy”的綜述，重點討論了NK細胞對不同病毒反應(yīng)的證據(jù)，以及極具潛力的治療策略。

科普｜回輸?shù)饺梭w的免疫細胞，是如何消滅病毒的？

— 論文首頁截圖 —

NK細胞在過繼性細胞治療的研發(fā)中很有潛力，因為它們可以識別和殺死異常細胞。由于其非人類白細胞抗原（HLA）限制的效應(yīng)器功能，NK細胞正被開發(fā)為現(xiàn)成的療法。

NK細胞系，如NK92細胞，是IL-2依賴性的，可用于產(chǎn)生表達CD2、CD11a、CD28和CD54的現(xiàn)成產(chǎn)品，并且是CD56bright，但不表達TCR或BCR或譜系標記物。NK92衍生的細胞產(chǎn)物主要通過CD95配體而不是顆粒酶B和穿孔素介導(dǎo)的機制殺死靶細胞。

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通用抗病毒NK細胞輸注產(chǎn)品的設(shè)計

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來源：Smith, D. M., et al. 2023

NK細胞產(chǎn)物可以與細胞因子一起給藥，或被改造為可以分泌生長因子或刺激因子，例如IL-15。從理論上講，如果將NK細胞產(chǎn)品設(shè)計成能夠重現(xiàn)精英控制器免疫力（elite controller immunity），那么就可以達到功能性治愈。

在體外，IL-15刺激強烈激活接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者的NK細胞，將IFN-γ的產(chǎn)生恢復(fù)到與HIV陰性者相似的水平，并在用組蛋白脫乙酰酶抑制劑vorinostat（一種病毒潛伏逆轉(zhuǎn)藥物）治療后殺死HIV感染的細胞。

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用于治療BK病毒、CMV和HIV感染的NK細胞產(chǎn)物的優(yōu)化

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來源：Smith, D. M., et al. 2023

新開發(fā)的基于NK細胞的療法也顯示出對流感病毒感染的治療作用。抗體依賴性細胞毒性（ADCC）是一種與流感病毒特異性免疫相關(guān)的細胞因子非依賴性NK細胞殺傷機制，不依賴于中和抗體的產(chǎn)生。

而且，即使是非中和抗體也可以引發(fā)ADCC，并可能對新出現(xiàn)的流行性流感病毒株提供保護。

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用于治療流感病毒或SARS-CoV-2感染的NK細胞產(chǎn)品

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來源：Smith, D. M., et al. 2023

NK細胞可以發(fā)起快速、強大的抗病毒免疫反應(yīng)，既可以殺死受感染的細胞，還能分泌大量抗病毒細胞因子和趨化因子，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。

對慢性和急性病毒感染中NK細胞反應(yīng)的研究揭示了耐藥機制和病毒逃避策略，并為一些最棘手的病毒感染提供了治療可能性。

基于這些發(fā)現(xiàn)，以及細胞培養(yǎng)技術(shù)和基因工程技術(shù)的進步，有望實現(xiàn)繁殖帶有新受體和生長因子的NK細胞，重新調(diào)整其靶標特異性，并確保其在體內(nèi)可以長期存在。

此外，聯(lián)合療法還有許多值得探究的策略，例如將NK細胞產(chǎn)品與抗體相結(jié)合以增強ADCC，基于NK細胞的免疫療法也有可能影響癌癥治療。

參考資料

[1].? Bj?rkstr?m, N. K., Strunz, B., & Ljunggren, H. G. (2022). Natural killer cells in antiviral immunity. Nature Reviews Immunology, 22(2), 112-123.

[2].?Smith, D. M., Schafer, J. R., Tullius, B., Witkam, L., & Paust, S. (2023).Natural killer cells for antiviral therapy. Science Translational Medicine, 15(677), eabl5278.