導語
去年六月，一則 “120萬一針抗癌藥清零癌細胞“的新聞標題引爆互聯(lián)網(wǎng)，而其中的抗癌藥物奕凱達實則是復興凱特旗下的一款CAR-T藥物，也是中國首個上市的CAR-T藥物，這讓免疫治療，過繼細胞療法進入普羅大眾的視野。實際上，嵌合抗原免疫受體（CAR）療法的發(fā)展已有一定歲月，在過去的一二十年間，它已悄然改變惡性腫瘤的治療版圖，也將迎來其廣闊的發(fā)展前景和未來。今天小編就將對CAR-T，CAR-NK, CAR-M這幾種CAR療法展開討論，討論它們各自的優(yōu)勢以及局限性。
近年來，免疫療法作為繼外科切除術(shù)，放射性療法，化療之后治療惡性腫瘤的第四大基石持續(xù)并且高速發(fā)展。現(xiàn)今取得巨大成功的免疫療法主要包括免疫檢查點抑制劑（ICIs）和CAR過繼細胞療法。相較ICI療法在多靶點，多適應癥的獲批上，目前僅有六種CAR-T療法獲得FDA準許用于B細胞來源的血液系統(tǒng)腫瘤，略顯力絀。而CAR-T用于治療實體瘤的大門也尚未完全打開，亟待探索。
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何為CAR結(jié)構(gòu)
無論是CAR-T，CAR-NK，CAR-M都有相似的CAR結(jié)構(gòu)，CAR是一種通過基因工程合成的細胞表面受體，由抗原結(jié)合區(qū)，鉸鏈區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導區(qū)組成。
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圖1：三代CAR結(jié)構(gòu)（來源：資料一）
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近年來發(fā)現(xiàn)，除了對信號傳導區(qū)的設(shè)計和改造外，一些修飾也有助于提高抗腫瘤效應，弱化治療毒性。例如表達趨化因子受體的CAR-T細胞更易浸潤至腫瘤微環(huán)境（TME）；雙靶點T細胞可以靶向兩處腫瘤抗原來避免免疫逃逸的發(fā)生。
奠基之石：CAR-T
目前通過FDA審批的六種CAR-T藥物均靶向B細胞表面marker，其中有四種靶向CD19，用于復發(fā)難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL-B）、大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或套細胞淋巴瘤治的療，而靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的兩款藥物則是用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療。NMPA也批準了阿基侖賽注射液和奧基倫賽注射液兩款CAR-T藥物的上市。除此之外，有超過700項針對不同癌種的CAR-T臨床試驗正在全界范圍內(nèi)展開。
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圖2：（來源于智庫網(wǎng)）
靶點的選擇
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腫瘤抗原異質(zhì)性
i. 選用雙或者多特異性CAR，靶向不同抗原。
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CAR-T難以浸潤至腫瘤內(nèi)部或功能受到腫瘤免疫抑制TME的影響
i. 針對不同腫瘤細胞趨化因子的表達分泌情況，在CAR-T上裝備在靶細胞上調(diào)趨化因子的受體，提高T細胞浸潤能力。
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ii. 敲除CAR-T的TGF-β基因，減少免疫抑制水平，提高其抗腫瘤活性。
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圖3：CAR-T的局限性（來源于資料二）
前進之路：CAR-NK
在CAR-T的研究如火如荼之時，CAR-NK的開發(fā)也逐漸成為熱點。作為固有免疫系統(tǒng)中的一分子，NK細胞識別靶細胞并不需要MHC的提呈，而是直接與靶細胞結(jié)合發(fā)揮殺傷功能。不僅如此，因為細胞因子表達譜的差異，NK細胞的活化過程不會引起CRS，這也使得CAR-NK的開發(fā)具有其特別的意義和廣闊的未來。
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● 就免疫細胞的來源來說，CAR-T治療由于同種異體反應以及移植物抗宿主病（GVHD），往往只能選擇自體T細胞。然而大部分接受CAR-T治療的病人都已經(jīng)經(jīng)歷過一線或者二線的治療，很多病人的外周血中T細胞水平很低，自體T細胞的收集時間過長可能會延誤治療時機。而NK細胞的活化并非通過MHC途徑，則即使選用異體NK細胞，也可以避免GVDH。NK-92細胞系，臍帶血或是誘導多能干細胞等現(xiàn)成的細胞系都能成為免疫細胞的來源，并且可以批量化生產(chǎn)，防止延誤治療時機的慘劇出現(xiàn)。
●?就毒性反應來說，CAR-NK造成CRS和神經(jīng)毒性的概率非常低，這與CAR-T的CRS高發(fā)生率有顯著差異。
●?就發(fā)揮殺傷作用的途徑來說，NK細胞既可以通過CAR途徑，也可以通過非CAR途徑殺傷腫瘤細胞。例如阻斷NK細胞表面的負性調(diào)節(jié)因子殺手免疫球蛋白樣受體（KIRs）提高NK細胞的活性，或是利用ADCC效應殺傷腫瘤細胞。
●?就生命周期來說，NK細胞在體內(nèi)大約只有兩周的壽命。這顯然是一把雙刃劍，因為雖然它減輕了CAR-NK療法的on target- off tumor毒性，但如果想要達到持續(xù)的緩解狀態(tài)，就需要反復輸注。
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2) 局限性
未來之星：CAR-M
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雖然CAR-T在血液系統(tǒng)的惡性腫瘤中取得了巨大的成功，但我們卻還沒有在實體瘤的治療上看到明確療效。CAR-NK雖然可以克服CAR-T療法的一些缺點，但也仍然在實體瘤的應用上有很大局限性。而因巨噬細胞作為腫瘤微環(huán)境中占比最多的免疫細胞，CAR-M相比于CAR-T和CAR-NK具有以下幾點優(yōu)勢：
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圖5：CAR-M的研究現(xiàn)狀（來源于資料一）
總結(jié)與展望
, CAR-NK較短的生命周期減弱了 on target-off tumor毒性，不同的細胞因子表達譜降低了CRS和神經(jīng)毒性發(fā)生的風險，NK細胞非MHC途徑識別靶細胞的特性使異體CAR-NK發(fā)生GVHD的可能性降低。盡管如此，CAR-T所面臨的主要挑戰(zhàn)在CAR-NK上還是沒有得到有效的解決。
參考文獻
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1.????Pan K, Farrukh H, Chittepu VCSR, Xu H, Pan CX,
Zhu Z. CAR race to cancer immunotherapy: from CAR T, CAR NK to CAR macrophage
therapy. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Mar 31;41(1):119. doi:
10.1186/s13046-022-02327-z. PMID: 35361234; PMCID: PMC8969382. -
2.????Keshavarz A, Salehi A, Khosravi S, Shariati Y,
Nasrabadi N, Kahrizi MS, Maghsoodi S, Mardi A, Azizi R, Jamali S, Fotovat F.
Recent findings on chimeric antigen receptor (CAR)-engineered immune cell
therapy in solid tumors and hematological malignancies. Stem Cell Res Ther.
2022 Sep 24;13(1):482. doi: 10.1186/s13287-022-03163-w. PMID: 36153626. -
3.????Pan C, Liu H, Robins E, Song W, Liu D, Li Z,
Zheng L. Next-generation immuno-oncology agents: current momentum shifts in
cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2020 Apr 3;13(1):29. doi:
10.1186/s13045-020-00862-w. PMID: 32245497; PMCID: PMC7119170. -
4.????Sloas C, Gill S, Klichinsky M. Engineered
CAR-Macrophages as Adoptive Immunotherapies for Solid Tumors. Front Immunol.
2021 Nov 24;12:783305. doi: 10.3389/fimmu.2021.783305. PMID: 34899748; PMCID:
PMC8652144.
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