前面給大家介紹了NK細胞《NK細胞發現史，四十載玩轉醫學領域》、DC細胞《繼魏則西免疫治療“濫用之殤”五年后，重新認識（DC）樹突細胞》，后臺持續有催更的留言，那咱們細胞發現史連載版今兒就繼續給大家介紹CIK細胞。這類細胞雖然不常被提到，但目前臨床研究過繼性T細胞技術（adoptive T?cell therapy，ACT）的時候，會涉及到CIK細胞。
那么問題來了，CIK細胞咋和T細胞扯上了關系呢？讓小編給您慢慢道來吧！
CIK細胞，全稱是細胞因子誘導的殺傷細胞（Cytokine-induced killer cells），因此簡稱為CIK細胞，也被稱為細胞因子激活殺傷細胞。CIK細胞是一群T細胞-自然殺傷細胞樣表型的適應免疫細胞混合體，因此也有一些資料稱它為“類似T細胞的自然殺傷細胞”。
CIK細胞殺傷腫瘤的主要分子機制
CIK細胞既然是由細胞因子激活而來，那么用于激活它的是哪些細胞因子呢？一般可用于激活CIK細胞的細胞因子都有干擾素-γ、抗CD3抗體、白細胞介素-1和白細胞介素-2等。其中CIK細胞對白細胞介素-2特別敏感。因此，通過將提取出的外周血單核細胞或臍帶血單核細胞在體外暴露于這些細胞因子中，在這些細胞因子的刺激下CIK細胞得以增殖和成熟。隨后再將成熟的CIK細胞回輸入體內發揮作用。
CIK細胞采集分離直至回輸治療的完整流程
如此神奇的CIK細胞是在何時被發現的呢？1991年一位名叫G.H. Schmidt-Wolf的醫生首次發現并命名了CIK細胞，并將此發現發表在《Journal of Experimental Medicine》雜志上。Schmidt-Wolf使用C.B-17嚴重聯合免疫缺陷（SCID）小鼠模型，這種小鼠模型缺乏功能性B和T淋巴細胞，允許異種移植。
Schmidt-Wolf給小鼠分別注射兩種人源B細胞淋巴瘤細胞，SU-DHL4和OCI-Ly8。隨后他發現來自小鼠骨髓的一些細胞具有細胞毒性而且可以選擇性地消耗腫瘤細胞。當外周血單核細胞暴露于干擾素y（IFN-y），抗CD3單克隆抗體和白細胞介素2（IL2）時，這些細胞便會出現。因此Cytokine-induced killer cells被發現并公開報道。
隨后?G.H. Schmidt-Wolf?將他發現的CIK細胞用于癌癥臨床研究。在1999年的一篇文章報道了G.H. Schmidt-Wolf將白細胞介素–2誘導的殺傷細胞用于轉移性腎癌、結直腸癌和淋巴瘤患者的臨床試驗。而在此前，CIK細胞已被證明可以根除嚴重聯合免疫缺陷（SCID）人類淋巴瘤模型小鼠中的腫瘤。
G.H. Schmidt-Wolf的臨床試驗結果顯示IL-2基因轉染的CIK細胞臨床使用未出現較為嚴重的副作用，并有望在未來的治療試驗中繼續使用。
白細胞介素2基因轉染自體免疫效應細胞治療轉移性腎癌、結直腸癌和淋巴瘤1期臨床研究
G.H. Schmidt-Wolf?這一研究報道算是打響了CIK細胞在癌癥治療領域的第一槍。隨后醫學界便展開了如火如荼的CIK細胞癌癥治療研究。現如今已經發展出CIK細胞聯合技術應用在抗腫瘤領域，例如DC-CIK自體細胞免疫療法、CAR–CIK療法、抗體聯合CIK療法等等。
CIK細胞聯合化療藥物、DC細胞對腫瘤的作用機制
CIK細胞確實也不負眾望，在抗腫瘤研究領域可謂是捷報頻頻！在剛過去的2021年12月份就有兩篇文章相繼報道了CIK細胞在臨床研究中取得了令人鼓舞的初步療效。
來自北京解放軍總醫院第五醫學中心的兩例臨床報告顯示，兩位原發性肝癌患者在接受雙特異性抗體偶聯CIK細胞治療后，隨后接受抗PD-1治療均出現完全反應。
PD-1聯合CIK細胞治療原發性肝癌的兩項報道
病例1：一名75歲的男性，于2017年10月被診斷出患有肝內膽管癌（ICC）。經過干預、CIK、消融等綜合治療，ICC逐漸治愈。當HCC新出現時，他接受了抗PD-1抗體治療，并獲得了完全反應。
下圖可以看出此男性患者在2019年 2月至 12月接受雙特異性抗體共軛 CIK 治療期間（A）右葉病變和?(C) 腫瘤標志物的變化。圖B為此男性患者2020年4月至10月接受注射PD-1和(D)腫瘤標志物曲線后，療效被評估為完全反應。
紅色箭頭指向目標病變，紅色圓圈標記為非目標病變
病例2: 一名65歲的女性，于2016年7月被診斷出患有肝癌。經過幾次消融治療，她接受了8個周期的CIK治療，并實現了穩定的疾病。在CIK治療中疾病進展后，她接受了4個周期的抗PD-1抗體治療，最終獲得了完全反應。下圖為該女性患者事先接受CIK治療后再接受抗PD-1抗體治療的結果。
紅色箭頭指向目標病變
研究認為兩位原發性肝癌患者在接受雙特異性抗體偶聯CIK細胞治療在此試驗中起到專門識別肝癌抗原的作用，提高肝癌患者的無進展生存率。接受完CIK細胞治療的患者再接受抗PD-1治療獲得了良好且持久的臨床反應。
雖然目前這種聯合治療方案的作用機理尚未清楚，但是研究表明雙特異性抗體偶聯CIK細胞療法配合抗PD-1療法這種聯合治療方案在肝癌治療領域提供了新的希望。
吸煙人群與不吸煙人群的腸道菌群和代謝產物差異
同期位于美國北卡羅來納州的一家生物科技公司CoImmune Inc.在第63屆ASH年會暨博覽會上公開宣布CARCIK-CD19治療在1/2期臨床試驗取得陽性結果。
CAR CIK-CD19是該公司基于嵌合抗原受體（CAR）改造的細胞因子誘導殺手（CIK）細胞研發的一種療法，使用健康捐贈來源的血細胞產生的CAR T細胞，誘導分化成為CIK細胞。他們發現此細胞療法在異基因造血干細胞移植（HSCT）后復發的B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）的兒童和成人患者中表現出持續臨床反應。
公司公布的數據顯示參與此項臨床試驗的21名患者，在接受CARCIK-CD19治療后，有13人（61.9%，95%CI=38-82%）實現了完全響應，包括15名接受兩次最高劑量治療的患者中的11人（73.3%，95%CI=45-92%）。
在兩年的隨訪中位數中，在最高劑量治療組中，六個月的總體存活率中位數（OS）為73%，一年中位數為48%。無事件生存率（EFS）在六個月內為33%，在一年內為22%。并且試驗沒有觀察到CAR CIK-CD19限制劑量的毒性，也沒有出現繼發性移植物抗宿主病。
CoImmune公司CEO?Charles Nicolette博士認為，CAR-CIK細胞技術具有提高治療有效性的潛力，同時也大大降低了毒性，因為CIK細胞同時具有T細胞和NK細胞的殺傷機制，也可以抵抗誘導出現繼發性移植物抗宿主病。
在世界各地的研究機構仍在不斷探索更有效CIK治療方法時，中國臺灣省一些診所已經開始將CIK療法進行付費使用，小編查到了一些報價（圖中貨幣單位為臺幣）。
可以看出，CIK細胞回輸1次的價格大約在9.5萬人民幣，回輸6次的價格大約在57萬人民幣，相對于120萬元一針的CAR-T細胞，CIK細胞治療產品會不會有望成為下一個腫瘤治療領域的黑馬呢？讓我們拭目以待吧！
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臺灣地區部分CIK、NK的治療價格
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2. Giraudo, L., Gammaitoni, L., Cangemi, M., Rotolo, R., Aglietta, M., & Sangiolo, D. (2015). Cytokine-induced killer cells as immunotherapy for solid tumors: current evidence and perspectives. Immunotherapy, 7(9), 999–1010. doi:10.2217/imt.15.61
3. Gao, X., Mi, Y., Guo, N., Xu, H., Xu, L., Gou, X., & Jin, W. (2017). Cytokine-Induced Killer Cells As Pharmacological Tools for Cancer Immunotherapy. Frontiers in Immunology, 8. doi:10.3389/fimmu.2017.00774
4. Schmidt-Wolf, I. G. (1991). Use of a SCID mouse/human lymphoma model to evaluate cytokine-induced killer cells with potent antitumor cell activity. Journal of Experimental Medicine, 174(1), 139–149. doi:10.1084/jem.174.1.139
5.?Schmidt-Wolf, I., Finke, S., Trojaneck, B. et al. Phase I clinical study applying autologous immunological effector cells transfected with the interleukin-2 gene in patients with metastatic renal cancer, colorectal cancer and lymphoma. Br J Cancer 81, 1009–1016 (1999). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6690800
6. Wu T, Zhang L, Zeng Z, Yan T, Cheng J, Miao X, Lu Y. Complete Response to PD-1 Inhibitor in Primary Hepatocellular Carcinoma Patients Post-Progression on Bi-Specific Antibody Conjugated CIK Cell Treatment: A Report of Two Cases. Onco Targets Ther. 2021;14:5447-5453.?https://doi.org/10.2147/OTT.S333604
7. GlobeNewswire. CoImmune Announces Positive Results from Phase 1/2 Clinical Trial of Allogeneic CAR-CIK Cells in Pediatric and Adult Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia. [EB/OL]. [2021-12-15].?https://www.globenewswire.com/news-release/2021/12/15/2352616/0/en/CoImmune-Announces-Positive-Results-from-Phase-1-2-Clinical-Trial-of-Allogeneic-CAR-CIK-Cells-in-Pediatric-and-Adult-Patients-with-Acute-Lymphoblastic-Leukemia.html
8. 痞客邦.?【免疫細胞費用】大家都說要?儲存免疫細胞?真相與價格.?[EB/OL]. [2020-07-28].?https://immunecells.pixnet.net/blog/post/16665569-【免疫細胞費用】大家都說要-儲存免疫細胞-真相與價格.
校對：西西
編輯：光影
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