NK細胞是一種先天淋巴細胞，是T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞，無需抗原預先致敏即可非特異性殺傷腫瘤細胞。有研究表明，當其他免疫細胞被禁用時，NK細胞對癌細胞仍有殺傷力。據Market Research Guru咨詢機構的調研，2021年，全球NK細胞療法市場規模達到了3.40億美元，預計2028年將增長至10.09億美元。
據統計，當前NK細胞療法多數大多處于臨床前或者臨床研究早期階段。不過，從已經公布的數據來看，基于NK細胞的免疫療法可以被分為各具特點與優勢五個大類，采取不同的治療手段針對不同領域，具有廣闊的市場前景。
基于NK細胞的療法根據注輸的有效物質以及療法生效的手段，可以將這些療法分為非細胞療法與細胞療法。
細胞因子療法?通過注輸細胞因子，可以激活患者體內的NK細胞，從而增強殺傷能力。例如，IL-2可以直接刺激T細胞和NK細胞的增生和激活，但在體內會受到毒副作用和激活免疫抑制性調節性T細胞（Treg）的限制，多家公司正在開發選擇性激活T細胞和NK細胞的IL-2類似物。
單抗療法?NK細胞可以被IgG抗體激活，產生抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）。向患者體內注輸抗體，可以針對性靶向NK細胞抑制受體來激活NK細胞，或是靶向腫瘤相關抗原，通過NK細胞誘導ADCC效應，通過CD16受體介導的ADCC可以殺死IgG1或IgG3抗體靶向的細胞。
NK細胞接合器?細胞接合器可以同時靶向腫瘤細胞抗原以及NK細胞活化受體，通常是雙特異性或者三特異性抗體，類似于T細胞接合器，將NK細胞與腫瘤細胞拉在一起來實現對腫瘤細胞的殺傷。
過繼性NK細胞療法?這一療法向患者注輸的是健康的、經過細胞因子活化的NK細胞，通過不同渠道收集NK細胞，例如外周血NK細胞、來自臍帶血或胎盤的NK細胞，以及從誘導多能干細胞（iPSC）分化生成的NK細胞，在體外增強功能后進行注輸，從而增強患者體內的腫瘤殺傷能力。
基因工程化NK細胞療法?與過繼性NK細胞療法不同的是，這一治療方法采取注輸基因改造的NK細胞，包括CAR-NK細胞，從而實現針對性殺傷，增強其抗腫瘤效應。與CAR-T療法相比，CAR-NK細胞具有細胞因子釋放綜合征風險更小等優勢?；贑AR-T的成功，CAR-NK這一治療手段的熱度在逐年上升，國內外已經有多家企業布局CAR-NK療法，并且針對其體外擴增難、轉染效率低、細胞持久性較差等挑戰開發創新性應對措施。
1、8月29日，ONK Therapeutics公布其完全人源化、靶向CD38 CAR-NK細胞療法ONKT102的第一個活體試驗數據。結果顯示ONKT102在體外與體內都對表達CD38的多發性骨髓瘤（MM）展現強大的抗腫瘤能力。
實驗結果顯示，與溶劑對照組以及同樣來自臍帶血但未進行基因編輯的NK細胞對照組相較，CD38CAR-NK細胞能夠顯著地降低腫瘤含量并改善小鼠的存活情形。
2、近期，生物科技公司Century Therapeutics宣布美國FDA已批準公司CAR-iNK細胞療法CNTY-101的IND申請，用于復發/難治性B細胞惡性腫瘤的治療。
Century先導候選藥物CNTY-101是一種同種異體、iPSC衍生的CAR-iNK細胞療法，被改造為表達CD19 CAR、可溶性IL-15、EGFR安全開關。具體來說：1）使用Allo-EvasionTM技術刪除β2M以消除HLA-1的表達，防止自體T細胞殺傷；加入HLA-E表達，以結合NKG2A，防止自體NK細胞殺傷；2）納入穩態細胞因子IL-15，增加持久性和功能性；3）安全開關可允許通過注射西妥昔單抗的ADCC作用抹除表達EGFR的細胞，旨在必要時在體內快速清除細胞。
3、2022年7月27日，臨床階段的生物技術公司Celularity宣布，NK細胞療法CYNK-101的1/2a期臨床試驗已經完成了首例患者給藥，該試驗針對晚期HER2陽性胃或胃食管交界處（G/GEJ）癌癥的一線治療。
CYNK-101是一種新型的同種異體現成人類胎盤CD34+干細胞衍生的NK細胞候選療法，經過基因改造以表達高親和抗裂解的CD16（FCGRIIIA）變體，從而增強抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。
4、2022年6月10日，免疫腫瘤公司GT Biopharma在第27屆歐洲血液學大會上展示了關于慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）的臨床前數據。數據表明，第二代CD19靶向三特異性殺傷接合器（TriKE?）GTB-7550可以驅動強大的NK細胞功能，以對抗B細胞惡性腫瘤。TriKE可以交聯CD16/FcγRIII和NK細胞上的腫瘤抗原，能夠驅動細胞毒性，而IL15為NK細胞提供存活和增殖信號。
這一分子包括人源化駱駝抗CD16VHH單域抗體CAM16、野生型IL-15成分和抗CD19腫瘤抗原單鏈可變區片段（scFv），均通過短肽接頭連接，可增強針對CD19+癌癥靶點的NK殺傷功能。
▲ GT Biopharma第二代接合器 圖源：公司官網
5、2022年6月10日，Wugen在2022年歐洲血液學協會（EHA）上展示了其領先NK細胞治療產品WU-NK-101的最新臨床前數據。與傳統NK細胞相比，WU-NK-101表現出更強的代謝活性和對腫瘤微環境（TME）免疫抑制的抵抗力，其在急性髓性白血?。ˋML）的臨床前模型中顯示出強大的體外和體內抗腫瘤活性。
WU-NK-101是利用其專有的MonetaTM平臺所開發的同種異體記憶NK細胞療法，具有獨特的、更強效的抗腫瘤活性和細胞因子誘導的記憶樣(CIML)表型，與傳統的自然殺傷細胞(cNK)相比，具有更好的活化、代謝靈活性和細胞毒性。
▲ Wugen通用型記憶NK細胞平臺作用機理 圖源：公司官網
6、5月3日，Gamida Cell宣布其GDA-201的臨床申請獲得FDA批準。GDA-201為一款通用型NK細胞療法，用于治療濾泡性和彌漫性大B細胞淋巴瘤患者。公司預計將在今年啟動1/2期臨床研究。
7、2022年4月26日，Nkarta公布了兩款CAR-NK在研管線NKX101和NKX019治療血液瘤的最新臨床數據，這是Nkarta公司首次公布其CAR-NK研發項目的臨床試驗結果。NKX101和NKX019是兩款同種異體的即用型NK細胞療法，使用外周血來源NK細胞。
NKX101是Nkarta的首發管線，是一種病毒轉染工程化的靶向NKG2D配體的異體CAR-NK細胞產品，在治療復發/難治性急性髓系白血病(AML)和骨髓增生異常綜合癥（MDS）的臨床試驗中，高劑量組5名AML患者中3名獲得完全緩解（60% CR），其中兩例是MRD微小殘留病灶陰性，顯示了NKX101治療AML良好的耐受性、安全性和高度活性。
NKX019是一款靶向CD19的通用型CAR-NK細胞療法，在治療復發/難治性B細胞淋巴瘤的臨床試驗中，高劑量組6名患者中5名獲得了部分緩解（83% ORR），其中3名獲得了完全緩解（50% CR），CR病例中包括一名彌漫性大B細胞淋巴瘤患者和一名套細胞瘤患者，試驗中并未發現劑量限制性毒性和細胞因子風暴。
8、2022年4月10日，Affimed在AACR會議上展示了NK細胞銜接器ICE?療法AFM13預混臍帶血來源的NK細胞療法的臨床數據。數據顯示，在接受AFM13的2期臨床推薦劑量（RP2D）的所有13名患者中，客觀緩解率為100%，完全緩解率從接受第一療程治療后的38%提高到兩個療程后的62%。
AFM13是一款first-in-class雙特異性四價抗體，即先天性細胞接合器ICE?，通過獨特的設計，可以使其與NK細胞和巨噬細胞上的CD16A和淋巴瘤細胞上的CD30高親和力結合，從而將NK細胞和巨噬細胞募集到腫瘤細胞附近，并且激活它們殺死腫瘤細胞。AFM13還結合了臍帶血來源的NK細胞療法，旨在加強ADCC作用。
9、4月9日，啟函生物在AACR2022年會上公布了其NK細胞項目的臨床前數據。該數據顯示，作為一種潛在的細胞治療產品，啟函生物的NK細胞受體較普通NK細胞表達搞出10倍以上，在體外系統和體內異種移植小鼠模型中均顯示出對多種實體瘤有更強的細胞毒性（文章鏈接：啟函生物公布基于基因編輯誘導多能干細胞(iPSCs)技術的NK療法項目臨床前數據）。
目前，NK細胞療法在很多地方都在模仿相對成熟的T細胞療法，例如CAR結構的構建以及轉染，但相對T細胞療法而言，NK細胞療法具有以下幾個優勢：更廣泛的細胞來源，更廣泛的適應癥，更多的殺傷途徑，更好的安全性以及可作為通用型現貨產品。
雖然近年來基于NK細胞的免疫療法取得了不少突破，但大多候選藥物仍處于較為早期的階段。根據初步的數據可以看到這一治療方案的有效性與安全性，也可以預測出這一領域的未來前景。隨著CARs、先進抗體工程學以及多元受體結合技術的發展，基于NK細胞的免疫療法毫無疑問將在未來有值得期待的臨床進展。
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