全面總結(jié)！免疫治療到底是如何清殺體內(nèi)腫瘤的？

傳統(tǒng)療法，如手術(shù)、放療、化療，通過物理手段或化學(xué)手段，直接殺傷腫瘤，在給腫瘤降低負(fù)荷的同時，也給正常組織帶來不可忽視的損害。腫瘤免疫療法有別于傳統(tǒng)療法，不直接針對腫瘤，而是通過調(diào)節(jié)人體免疫抗腫瘤功能，從而殺滅腫瘤細(xì)胞。

國際權(quán)威期刊《免疫學(xué)》刊載了一篇綜述，詳細(xì)闡述了腫瘤免疫循環(huán)的機(jī)制，揭秘抗腫瘤免疫療法如何殺滅腫瘤的。

眾所周知，我們的免疫系統(tǒng)是對抗腫瘤的最好藥物。我們?nèi)梭w每天都會產(chǎn)生大約3000個腫瘤細(xì)胞，但在大多數(shù)人身上腫瘤細(xì)胞并未生成真正的腫瘤。原因是機(jī)體免疫系統(tǒng)及時發(fā)現(xiàn)清除腫瘤細(xì)胞

那么，免疫系統(tǒng)具體是如何工作的呢？科學(xué)家提出了“腫瘤免疫循環(huán)”的理論。

為了使抗腫瘤免疫反應(yīng)有效殺死腫瘤細(xì)胞，免疫系統(tǒng)啟動一系列逐步事件，并循環(huán)迭代擴(kuò)大，從而剿滅腫瘤。

第一步，由腫瘤發(fā)生產(chǎn)生的新抗原被樹突狀細(xì)胞（DC）釋放并捕獲以進(jìn)行處理,（步驟1）。為了使此步驟產(chǎn)生抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，必須伴隨著指定免疫的信號，以避免誘導(dǎo)對腫瘤抗原的外周耐受性。這種免疫原性信號可能包括促炎細(xì)胞因子和垂死腫瘤細(xì)胞或腸道生物群釋放因子。

接下來，DC細(xì)胞將MHCⅠ和MHCⅡ分子上捕獲的抗原呈遞給T細(xì)胞（步驟2），導(dǎo)致針對腫瘤特意惡性抗原的效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)（步驟3）的啟動和激活。免疫反應(yīng)的性質(zhì)在此階段確定，代表T效應(yīng)細(xì)胞與T調(diào)節(jié)細(xì)胞比例的關(guān)鍵平衡是最終結(jié)果的關(guān)鍵。

最后，活化的效應(yīng)T細(xì)胞通向（步驟4）并浸潤腫瘤微環(huán)境（步驟5），通過其T細(xì)胞受體（TCR）特異性識別并結(jié)合到腫瘤細(xì)胞（步驟6），并殺死靶腫瘤細(xì)胞（步驟7）。

殺死腫瘤細(xì)胞會釋放額外的腫瘤相關(guān)抗原（再次步驟1），以增加循環(huán)后續(xù)抗腫瘤免疫反應(yīng)的廣度和深度。

在腫瘤患者中，腫瘤免疫循環(huán)不能發(fā)揮最佳作用。

可能的原因有：腫瘤抗原無法檢測到；DC細(xì)胞和T細(xì)胞可能將抗原視為自身而不是外來抗原，從而產(chǎn)生T調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)而不是效應(yīng)反應(yīng)；T細(xì)胞可能無法正確歸巢于腫瘤組織，可能被抑制浸潤腫瘤，或者腫瘤微環(huán)境中的因素抑制效應(yīng)細(xì)胞的功能等。

腫瘤免疫療法的目標(biāo)是啟動或重新啟動腫瘤免疫的自我維持循環(huán)，使其能夠放大和傳播，且不會產(chǎn)生不受限制的自身免疫性疾病炎癥反應(yīng)。

圍繞著腫瘤免疫循環(huán)7個步驟，腫瘤免疫療法需要克服腫瘤免疫循環(huán)負(fù)反饋機(jī)制，從而重新激活抗腫瘤免疫。當(dāng)前涌現(xiàn)了腫瘤治療疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性細(xì)胞治療等多種免疫療法。

DC細(xì)胞(dendritic cells，DCs)，也稱樹突狀細(xì)胞，1973年，科學(xué)家首次從脾臟中分離出來。隨著對DC生物學(xué)知識及其免疫應(yīng)答機(jī)制的深入研究，DC疫苗的發(fā)展越來越迅速。

研究表明，腫瘤表達(dá)的抗原(包括腫瘤特異性抗原) 可以負(fù)載在DC上，在體外觸發(fā)免疫反應(yīng)。近20多年來，DC作為抗腫瘤疫苗對各類種腫瘤(如乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌) 進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，相關(guān)研究表明，載有抗原的DC疫苗是治療腫瘤安全且有前景的療法。

DC與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系，大部分實(shí)體瘤內(nèi)浸潤的DC數(shù)量多則患者預(yù)后好，有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)的核心是產(chǎn)生以CD8+ T細(xì)胞為主體的細(xì)胞免疫應(yīng)答，這也是DC作為免疫治療手段的基礎(chǔ)。

美國杜克大學(xué)遺傳和細(xì)胞治療學(xué)中心的研究主任埃利-吉爾波瓦說過：“DC是激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)激發(fā)抵御癌癥侵襲最有效的途徑之一。”“DC作為高度專職化的主要抗原遞呈細(xì)胞，在誘導(dǎo)針對相關(guān)抗原的高效、特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答中起到關(guān)鍵作用。”

在腫瘤免疫中，DC不能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但能通過識別腫瘤細(xì)胞特異性抗原，將其信號呈遞給具殺傷效應(yīng)的T細(xì)胞來達(dá)到監(jiān)測、殺滅腫瘤的功能。

通過大量體外活化培養(yǎng)負(fù)載腫瘤抗原的DC細(xì)胞，包括HER2和MUC1等典型的腫瘤抗原，當(dāng)細(xì)胞數(shù)量達(dá)到一定數(shù)量后回輸給病人，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

1.抽取外周血——分離單個核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞——DC細(xì)胞負(fù)載腫瘤抗原，通過靜脈回輸給病人或經(jīng)皮下注射——經(jīng)腫瘤抗原負(fù)載DC能刺激自體T細(xì)胞——產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

2.抽取外周血——分離單個核細(xì)胞，體外誘導(dǎo)DC細(xì)胞——DC細(xì)胞負(fù)載腫瘤抗原并與自體的淋巴細(xì)胞混合，刺激自體T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞——將這些細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，通過皮下注射回輸給病人——直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

將在體外致敏外周血分離培養(yǎng)的DC細(xì)胞，使所結(jié)合的多種腫瘤特異性抗原遞呈給DC細(xì)胞，可激活輔助性的CD4+T淋巴細(xì)胞，形成特異性抗原記憶T細(xì)胞和特異性CD8+T淋巴細(xì)胞，有效監(jiān)控和清除腫瘤發(fā)生早期癌變的細(xì)胞，從而在最初期抑制腫瘤的發(fā)生。

DC細(xì)胞疫苗在操作上具有很大的靈活性，包括DC細(xì)胞的來源、分離方法、抗原引入方法、延長存活時間、提高活性等各個方面都有許多不同的操作方法，每種方法都各有優(yōu)勢，因此可以通過不同的優(yōu)化、組合衍化出多種治療方法，從而適應(yīng)于不同條件的患者。

大量研究顯示DC疫苗安全，易于操作，對于一系列類型的腫瘤均有免疫抑制作用，并在腫瘤的免疫治療取得了令人鼓舞的初步結(jié)果，有望為大多數(shù)腫瘤患者的臨床治療帶來新的希望。

在非特異性免疫細(xì)胞療法中，不斷涌現(xiàn)出新的療法，但可以歸為兩類：

一、樹突細(xì)胞療法（增強(qiáng)抗原呈遞，解除免疫抑制）

二、淋巴細(xì)胞–效應(yīng)細(xì)胞療法（增加免疫細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)殺傷力）：

· αβT細(xì)胞療法

· γδT細(xì)胞療法

· NK細(xì)胞療法

然而，由于癌細(xì)胞的性質(zhì)對于每個患者而言完全不同，因此沒有一種方法適用于任何患者。無論治療年齡如何，都必須根據(jù)患者的病情使用最佳免疫療法。在治療前徹底檢查患者的免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞的狀況，可以提供更加個性化治療（精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)=精制醫(yī)學(xué)）如：

· 癌癥突變抗原（neoantigen）分析測試

· 免疫功能測試

· HLA測試

· 免疫組織化學(xué)染色

· 腫瘤內(nèi)浸潤淋巴細(xì)胞試驗(yàn)

· 腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)分析試驗(yàn)

· 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性試驗(yàn)

TCR 療法是將患者體內(nèi)的普通T細(xì)胞分離出來，利用基因工程技術(shù)引入新的基因，使轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞表達(dá)能夠識別癌細(xì)胞的TCR，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)從而殺死腫瘤細(xì)胞的治療方法。

TCR是T 細(xì)胞表面的特異性受體，與CD3 結(jié)合形成TCR-CD3 復(fù)合物，通過識別并結(jié)合MHC呈遞的抗原從而激活T 細(xì)胞，促進(jìn)T 細(xì)胞的分裂與分化。TCR的作用機(jī)制是向普通T 細(xì)胞中引入新的基因，使得新的T細(xì)胞能夠表達(dá)TCR從而有效識別腫瘤細(xì)胞，引導(dǎo)T 細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。

TCR 細(xì)胞治療的優(yōu)點(diǎn)是可以獲得各類腫瘤抗原特異性受體從而治療各種腫瘤，缺點(diǎn)是會攻擊帶有與腫瘤相同抗原的正常細(xì)胞，并且插入的TCR與體內(nèi)MHC特異性結(jié)合難度大，導(dǎo)致實(shí)際腫瘤特異性結(jié)合能力不強(qiáng)，在臨床應(yīng)用中還需要進(jìn)一步改進(jìn)。

CAR-T，即嵌合抗原受體T細(xì)胞，是近兩年涌現(xiàn)出的“治愈性”抗癌療法。目前，已被FDA批準(zhǔn)的兩種CAR T細(xì)胞療法Yescarta和Kymriah分別用于治療白血病和淋巴瘤。這些治療方法已經(jīng)證實(shí)可以誘發(fā)的顯著反應(yīng) – 即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強(qiáng)烈響應(yīng)持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。

這種療法從患者體內(nèi)分離出免疫T細(xì)胞，并在體外對這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造，給它們裝上識別癌細(xì)胞表面抗原的“嵌合抗原受體”（CAR）。隨后，這些改造之后的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)過大量擴(kuò)增，再被輸注回患者體內(nèi)。在那里，它們就像是一支裝備了最新武器，訓(xùn)練有素的軍隊(duì)，對癌細(xì)胞展開無情的攻擊。

CTLA4主要通過調(diào)節(jié)CD4+ 輔助T細(xì)胞的激活和增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）來調(diào)節(jié)T細(xì)胞激活，從而導(dǎo)致一種腫瘤免疫抑制表型。因此，靶向和抵抗CTLA-4是一種抗腫瘤免疫方法。

已有研究表明CTLA-4阻斷可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，CTLA-4阻斷并沒有引起實(shí)質(zhì)性的自身免疫。對晚期黑色素瘤患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，沒有其他治療方案的情況下可以延長患者的生存率，ipilimumab與長期生存效果有關(guān)。

2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了ipilimumab用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。目前，正積極推進(jìn)多個腫瘤類型的廣泛探索，雙免疫療法在肺癌、肝癌、胸膜間皮瘤等多種癌種上研究與應(yīng)用。

程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）在活化T細(xì)胞，B細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞和髓系細(xì)胞上表達(dá)。PD-1與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的受體PD-L1和PD-L2結(jié)合，可以減少免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃避。PD-1/PD-L1抗體可以阻斷PD-1/PD-L1通路，從而恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能。

臨床試驗(yàn)表明PD-1抗體在多種腫瘤類型中具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性和較低的免疫毒性，但免疫毒性的發(fā)生率高于CTLA-4阻斷治療。

目前，已經(jīng)有了基于PD-L1抗體的治療方法，可應(yīng)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌，肝癌、腸癌、胃癌等多個癌種，成為一線療法。

據(jù)目前的臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的有效率大概在20%左右。要想達(dá)到治愈的目標(biāo)，還有很長一段路需要探索。