作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大的區(qū)別。它是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。通過基因工程技術(shù)將T細胞激活，并裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，即CAR-T細胞，專門識別體內(nèi)腫瘤細胞，并高效殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。
與傳統(tǒng)的化療和造血干細胞移植相比，它對腫瘤細胞的殺傷更為精準，在提高療效的同時大幅減輕了毒副作用。 CAR-T細胞（藍）正在攻擊癌細胞（灰） 全球首位接受CAR-T細胞療法的女孩，如今已經(jīng)無癌生存10年之久。
同時這10年來，CAR-T細胞療法也在不斷發(fā)展，除了血液腫瘤治療之外，實體瘤治療也在不斷進展，就讓我們一起來看看CAR-T細胞療法在實體瘤治療中代表性靶點的進展。
國內(nèi)外已上市的CAR-T細胞療法
GD2是一種表面糖脂抗原，在神經(jīng)母細胞瘤、星形細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、肉瘤、黑色素瘤等多種腫瘤細胞中高表達，而在正常組織中表達受限，主要在神經(jīng)元細胞體和間充質(zhì)干細胞上低水平表達，因此成為CAR-T的理想靶點。
GD2靶向GD2的CAR-T細胞治療神經(jīng)母細胞瘤，I期臨床試驗結(jié)果顯示，19例患者中有3例患者完全緩解，除輕微疼痛外無明顯不適。
2016年，在貝勒醫(yī)學院公布的一項GD2 CAR-T細胞臨床試驗的結(jié)果中，11例神經(jīng)母細胞瘤患者中有5例獲得疾病穩(wěn)定，經(jīng)后續(xù)補充治療2例獲得完全緩解。
目前，GD2 CAR-T細胞在實體瘤中的療效最為顯著，并有希望成功進入III期臨床試驗，成為第一個進入III期臨床試驗的實體瘤CAR-T細胞靶點。
表皮生長因子受體（EGFR）是一種酪氨酸激酶受體，約在50%的成人原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤中存在，此外，也可作為非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等癌種的靶點。
301醫(yī)院在國內(nèi)率先開展CAR-T療法，成果顯著。利用EGFR為靶點的CAR-T治療EGFR表達強陽性（EGFR表達超過50%）的晚期難治性的非小細胞肺癌患者。研究結(jié)果顯示，其中11例患者療效可評價：2例患者腫瘤明顯縮小，5例疾病穩(wěn)定。
人表皮生長因子受體-2（HER2）是一種大分子的I型跨膜蛋白，又稱ErbB2，是ErbB受體家族的一員。HER2最早出現(xiàn)在乳腺癌的研究中，乳腺癌紅基因突變?nèi)菀讓е翲ER2陽性，并且HER2高表達欲腫瘤低預后、低無病生存期有關，HER2也高表達在部分膀胱癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌和非小細胞肺癌中。
HER2在大約10%的胃癌中過表達，針對Her2的單克隆抗體Herceptin也已經(jīng)被批準用于Her2過表達的胃癌中。近期臨床前研究顯示，CAR-T-HER2細胞對HER2+的胃癌細胞具有特異性的殺傷效果。
間皮素（MSLN）在腫瘤中的表達非常廣泛，約有95%惡性間皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表達間皮素。MSLN高表達調(diào)控了多種細胞信號通路，并與腫瘤增殖、侵襲和不良預后有密切聯(lián)系。
MSLN也是三陰性乳腺癌特征性標志物，而三陰性乳腺癌對單抗藥物幾乎無敏感性，MSLN CAR-T細胞有望成為三陰性乳腺癌僅有的免疫治療藥物。
國際知名雜志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我國醫(yī)學研究者們的一項成功改造CAR-T技術(shù)的臨床研究，即選擇靶點mesothelin。其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸?shù)腃AR-T治療，治療后全身的病灶，基本都實現(xiàn)了代謝活性完全消失。
磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican 3,GPC3)在調(diào)控細胞生長和分化方面起重要作用，與肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關。
GPC3在肝細胞癌、卵巢透明細胞癌、卵黃囊癌等生殖系統(tǒng)腫瘤中表達，其在肝細胞癌中的表達率達74.8%，而在正常肝組織內(nèi)幾乎無表達，稱為肝癌CAR-T治療新的理想靶點。
由上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院完成的突破性研究成果，發(fā)表在2020年5月5日的國際權(quán)威期刊《Clinical Cancer Research》上。
截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值為19.9×108的CAR-GPC3 T細胞。所有患者均為GPC3陽性，均接受過手術(shù)治療、局部治療或全身性的系統(tǒng)治療，都攜帶乙型肝炎病毒（HBV）。
其中有2例患者獲得部分緩解（PR），所有患者6個月、1年和3年的生存率分別為50.3%、42.0%和10.5%，中位生存時間（OS）為278天（39.7周）。
2021年ASCO年會上我國醫(yī)學研究者們首次公布了靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001）治療復發(fā)/難治性肝細胞癌的最新臨床研究數(shù)據(jù)。
截至2021年3月10日，共納入11名接受細胞輸注的復發(fā)受試者。所有受試者均患有晚期肝細胞癌，并且經(jīng)過化療、TACE（肝動脈化療栓塞術(shù)）和靶向治療均無效。9例可評估受試者中，4例達到部分緩解 (PR)，3例達到疾病穩(wěn)定 (SD)，2例出現(xiàn)疾病進展 (PD)，客觀緩解率為44%，疾病控制率達到78%。
MUC1是一種跨膜黏蛋白，廣泛過表達在胃癌、肝癌、胰腺癌，目前已經(jīng)廣泛開展了抗MUC1的CAR-T治療臨床試驗。 2016年，動物實驗驗證了MUC1 CAR-T對胰腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、白血病細胞等多種癌細胞又識別殺傷作用。 國內(nèi)團隊曾報道過1例MUC1 CAR-T細胞治療精索細胞癌的臨床試驗，患者出現(xiàn)腫瘤縮小和瘤灶內(nèi)壞死，試驗中無不良反應發(fā)生。 圖片來源：Pixabay官網(wǎng)
癌胚抗原（CEA）最初發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌和胎兒腸組織中，后被證實廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)腫瘤，比如胃癌、肝癌、胰腺癌（超75%）、結(jié)直腸癌（60%）。一項臨床前研究顯示，靶向CEA的CAR-T細胞可以誘導胃癌細胞發(fā)生凋亡。
例如，第三軍醫(yī)大學研究團隊曾報道了CEA CAR-T細胞在10例晚期結(jié)直腸癌患者中的臨床效果，其中7例患者疾病穩(wěn)定，2例出現(xiàn)明顯腫瘤縮小，所有患者均觀察到血清CEA不同程度下降。
Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白質(zhì)家族的一員，位于細胞膜表面，正常情況下僅低水平表達于胃粘膜分化上皮細胞，但在病理狀態(tài)下，Claudin18.2在多種腫瘤中有的表達顯著上調(diào)，包括80%的胃腸道腺瘤、60%的胰腺腫瘤。此外，CLDN 18.2活化還可見于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潛力治療癌癥的熱門靶點。 因該靶點在正常組織中的高度特異性表達，再加上在多種癌癥中的激活表達，使得Claudin18.2蛋白成為了研究人員開發(fā)胃癌、胰腺癌等實體瘤免疫療法的理想靶點。同時，由于胃癌是國內(nèi)的一大瘤種，Claudin 18.2靶點有望實現(xiàn)胃癌新靶點藥物的瓶頸突破。 作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041早在2019年ASCO年會上就嶄露頭角，當時總客觀緩解率為33.3%就已經(jīng)驚艷世界，而后于近期發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上的研究數(shù)據(jù)格外亮眼！ · 所有患者的客觀緩解率達48.6%，疾病控制率達73%；所有胃癌患者總客觀緩解率為57.1%。 · 既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者：客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%。 · 總體耐受性良好！
截止到2022年3月3日，CT041成為全球首個且唯一進入到確證性Ⅱ期臨床試驗的用于治療實體瘤的CAR-T細胞候選產(chǎn)品。這也是國研CAR-T細胞療法的一大進步。
EpCAM是一個過表達在多種腫瘤的跨膜糖蛋白，被認為是一種潛在的腫瘤干細胞標志物，有超過90%的胃癌過表達EpCAM，但是EpCAM也表達于胰腺等組織，所以針對EpCAM的單克隆抗體在臨床中可引發(fā)胰腺炎，故針對EpCAM的CAR-T必須注意這樣的風險。
前列腺特異性膜抗原（PSMA）——前列腺癌
PSMA是一種II型跨膜蛋白，通常在腎小管和十二指腸中表達，并特異性地表達于前列腺癌上皮細胞。在前列腺癌組織中，PSMA的表達明顯上調(diào)。 研究顯示，PSMA在超過90%的前列腺癌細胞表面都出現(xiàn)了過表達（比正常前列腺細胞高100~1000倍），并且在晚期和去勢抵抗性前列腺癌患者癌細胞中表達水平更高。因此，PSMA稱為前列腺癌診斷及治療的重要靶點。 2022年2月17日，在2022年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統(tǒng)癌癥專題研討會（ASCO GU）上，CAR-T細胞療法P-PSMA-101治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期臨床試驗的中期結(jié)果。 截止到2021年12月31日，共納入17例轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其中可評估患者14例。值得一提的是，這些患者平均接受七線治療，自診斷以來的平均中位時間為6.4年。試驗的關鍵結(jié)果包括： · 71%（10/14）的患者腫瘤標志物前列腺特異性抗原（PSA）水平明顯下降； · 36%（5/14）的患者PSA水平下降＞50%； · 1例患者顯示腫瘤完全消除，并保持10個月以上的持久緩解。 參考資料： 1.https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-020-02128-1 2.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320520310523
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