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2010年，CAR-T療法首次進入臨床，慢性淋巴細胞白血病患者Doug Olson成為全球首批使用CAR-T療法的患者之一。如今，當初輸入Olson體內的CAR-T細胞依然在持續發揮著抗癌作用，而CAR-T療法也已經成為治療血液系統腫瘤的一類重要方法。

與血液腫瘤中的高歌猛進不同，CAR-T療法這10多年間在實體瘤領域遲遲沒有進展，但在近期也出現了一些曙光。

比如，不久前我們就介紹過北大腫瘤醫院沈琳教授等人研發的胃癌CAR-T療法CT041，詳情參考：重磅! CAR-T療法進軍實體瘤! 國產藥物CT041取得突破性進展, 「無藥可用」的胃癌患者疾病控制率達75%！

那么除此以外還有哪些值得關注的實體瘤CAR-T療法呢？

晚期腸癌的新希望

GUCY2C

GUCY2C是參與腸內穩態調節的一種酶，在90%左右的結直腸癌和其它胃腸道腫瘤中過表達^[1]。而且，雖然正常的腸粘膜細胞也有GUCY2C表達，但都集中于靠近腸腔的一側，可以躲過靶向GUCY2C的治療，而腫瘤中組織結構紊亂，GUCY2C暴露出來，能被相應的CAR-T細胞攻擊。

在小鼠中，GUCY2C靶向的CAR-T清除了GUCY2C陽性的腫瘤，延長了小鼠生存期。目前，有幾種GUCY2C靶向CAR-T已經開展臨床試驗，抖音上就有一位患者自爆在中山五院參加了相關試驗，并獲得部分緩解。

膠質母細胞瘤

持續緩解7.5個月

膠質母細胞瘤是顱內常見的惡性腫瘤，預后很差。在膠質母細胞瘤中，75%都會表達膜蛋白IL13Ra2，它可以激活mTOR通路，刺激腫瘤生長，但也可以成為CAR-T的攻擊靶點。

希望之城醫學中心的Behnam Badie就曾經報道過一位接受IL13Ra2靶向CAR-T治療的膠質母細胞瘤患者^[2]。在6次顱內和5次腦室內輸注后，患者體內所有的腫瘤病灶都縮小了77%~100%，甚至一度在PET中無法檢測到。

最終，患者持續緩解了7.5個月，并在期間恢復了正常的生活和工作。但之后，他體內的腫瘤又再次復發。

患者體內腫瘤面積變化

胰腺癌和膽管癌

用CAR-T靶向HER2

胰腺癌被稱為“癌中之王”，可以說是各種癌癥中最難治的一個。而膽管癌與胰腺癌有著相似的組織起源和病理特征，同樣對化療不敏感，也是預后最差的腫瘤之一。

在胰腺癌和膽管癌中，分別有7%~58%和20%~70%存在HER2的過表達。雖說常規的HER2靶向療法對這兩種癌癥效果很差，但CAR-T或許能成為一個有效的靶向方法。

在一項I期臨床試驗中，2位胰腺癌患者、1位膽囊癌患者和8位膽管癌患者接受了HER2靶向的CAR-T治療，1位膽管癌患者部分緩解，持續4.5個月，2位胰腺癌患者和3位膽管癌患者病情穩定^[3]。

一個病灶在4周治療后消失

肝細胞癌

最長已存活2年以上

GPC3肝癌細胞的一個表面標志物，并與預后較差相關。上海交通大學醫學院的一項I期研究就檢測了GPC-3靶向CAR-T治療肝細胞癌的效果^[4]。

這一研究一共納入了13名GPC3陽性的肝細胞癌患者，2人部分緩解，1人病情穩定。其中，一位部分緩解的患者和病情穩定的患者到數據截止時仍存活，分別已存活385天和2年以上，另一位部分緩解的患者也存活了615天。研究人員估計在6個月、1年和3年時的生存率分別為50.3%、42.0%和10.5%。

參考文獻：

[1]. Magee M S, KraftC L, Abraham T S, et al. GUCY2C-directed CAR-T cells oppose colorectal cancermetastases without autoimmunity[J]. Oncoimmunology, 2016, 5(10): e1227897.

[2]. Brown C E,Alizadeh D, Starr R, et al. Regression of glioblastoma after chimeric antigenreceptor T-cell therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(26):2561-2569.

[3]. Feng K, Liu Y,Guo Y, et al. Phase I study of chimeric antigen receptor modified T cells intreating HER2-positive advanced biliary tract cancers and pancreaticcancers[J]. Protein & cell, 2018, 9(10): 838-847.

[4]. Shi D, Shi Y,Kaseb A O, et al. Chimeric antigen receptor-glypican-3 T-cell therapy foradvanced hepatocellular carcinoma: results of phase I trials[J]. ClinicalCancer Research, 2020, 26(15): 3979-3989.

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