當(dāng)免疫細(xì)胞遇上癌細(xì)胞，只需幾小時就會衰竭！

我們的免疫系統(tǒng)的一個關(guān)鍵功能，就是檢測和消除外來病原體，比如細(xì)菌和病毒。像T細(xì)胞這樣的免疫細(xì)胞是通過區(qū)分細(xì)胞內(nèi)不同類型的蛋白質(zhì)來做到這一點的。

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有一種T細(xì)胞名為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可以識別癌細(xì)胞上的突變蛋白，因此按理說應(yīng)該能夠殺死這些蛋白。然而，在大多數(shù)患者體內(nèi)，即便有T細(xì)胞存在，癌細(xì)胞也仍然不受控制地生長。

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目前，科學(xué)家對于為何T細(xì)胞無法消滅癌細(xì)胞的解釋是，T細(xì)胞會“衰竭”。意思是，當(dāng)T細(xì)胞第一次面對癌細(xì)胞時，它們最初的表現(xiàn)很好，但在反復(fù)遇到癌細(xì)胞后，就逐漸失去殺死癌細(xì)胞的能力。

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癌癥免疫療法，如免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原受體T細(xì)胞治療（CAR-T細(xì)胞治療），可以誘發(fā)長期緩解，在一些無法治愈的癌癥患者中表現(xiàn)出顯著的前景。然而，這些療法往往不能在大多數(shù)患者中引發(fā)長期反應(yīng)，T細(xì)胞衰竭是罪魁禍?zhǔn)住?br />

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長期以來，一些研究人員都希望能夠利用免疫系統(tǒng)來治療癌癥，這些科學(xué)家一直試圖發(fā)現(xiàn)控制著T細(xì)胞對抗腫瘤功能的機制。在一項于近期發(fā)表在《自然·免疫學(xué)》雜志的研究中，一組研究人員發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞在遇到癌細(xì)胞后的幾個小時內(nèi)，衰竭就已經(jīng)發(fā)生了。

? 衰竭計時?

當(dāng)大多數(shù)患者被診斷出患有癌癥時，他們的免疫系統(tǒng)已經(jīng)與癌細(xì)胞相互作用了數(shù)月至數(shù)年。研究人員想要知道，在更早期的時候，當(dāng)T細(xì)胞第一次遇到腫瘤細(xì)胞時會發(fā)生什么？

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為了弄清這個問題，研究人員使用經(jīng)過了基因工程改造的小鼠，這些小鼠會隨著年齡的增長而患上肝癌，過程與人類肝癌的發(fā)展類似。

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在這個過程中，他們引入了可追蹤的專門識別肝癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，然后對這些T細(xì)胞的功能進行分析，并監(jiān)測哪些基因會隨著時間的推移被激活或關(guān)閉。與此同時，他們還使用相同的可追蹤T細(xì)胞，來研究它們在感染了李斯特菌的小鼠中的反應(yīng)。

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結(jié)果表明，在感染了李斯特菌的小鼠體內(nèi)，這些T細(xì)胞表現(xiàn)出很強的功效，可以消除感染細(xì)胞。通過對比來自腫瘤的功能失調(diào)的T細(xì)胞，與來自感染小鼠的功能失調(diào)的T細(xì)胞，研究人員找到了編碼T細(xì)胞用來調(diào)節(jié)其功能的關(guān)鍵蛋白質(zhì)的基因。

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其實在之前的工作中，研究人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞在遇到癌細(xì)胞的5天內(nèi)就會發(fā)生功能失調(diào)，遺傳結(jié)構(gòu)會發(fā)生顯著改變。于是，他們想要重點關(guān)注T細(xì)胞在遇到癌細(xì)胞后的最初時間段內(nèi)的情況。他們認(rèn)為在這些最早的時間點上，出現(xiàn)的遺傳變化會更少，因此能夠幫助確定T細(xì)胞功能障礙的最早和最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。

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但結(jié)果卻令研究人員意外，在患有肝癌或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的小鼠體內(nèi)，研究人員在T細(xì)胞遇到癌細(xì)胞后的6~12小時內(nèi)發(fā)現(xiàn)了多個意想不到的T細(xì)胞功能障礙的特征，包括數(shù)千種遺傳結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)的變化。

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在分析了遇到癌細(xì)胞的T細(xì)胞，與遇到感染李斯特菌細(xì)胞的T細(xì)胞的不同調(diào)控基因和途徑后，研究人員發(fā)現(xiàn)在和感染細(xì)胞相互作用時，T細(xì)胞中與炎癥相關(guān)的基因被高度激活；而在和癌細(xì)胞相互作用時，這些基因則沒有被高度激活。

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接下來，他們研究了T細(xì)胞遺傳結(jié)構(gòu)的最早期變化是如何隨著時間的推移而演變的。結(jié)果表明，非常早期的DNA變化會隨著持續(xù)暴露于癌細(xì)胞而穩(wěn)定和加強，有效地在T細(xì)胞中“印刻”上功能失調(diào)的基因表達(dá)模式。這意味著，即使把這些T細(xì)胞在5天后從腫瘤中取出來，轉(zhuǎn)移到?jīng)]有腫瘤的小鼠身上時，它們?nèi)匀皇枪δ苁д{(diào)的。

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? 促進T細(xì)胞的殺傷力 ?

總的來說，這項研究表明，腫瘤中的T細(xì)胞并不一定會努力工作，也不一定會衰竭，而是從一開始就被“封印”了。這是因為癌細(xì)胞向周圍環(huán)境發(fā)出的消極信號會導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙，而缺乏炎癥等積極信號又會導(dǎo)致T細(xì)胞無法進入高速運轉(zhuǎn)狀態(tài)。

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現(xiàn)在，研究人員正在探索能夠刺激T細(xì)胞遇到癌細(xì)胞時的炎癥通路的策略，使它們在遇到癌細(xì)胞時能像遇到感染時一樣發(fā)揮作用。他們希望，這將幫助T細(xì)胞更有效地殺死癌細(xì)胞。