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撰文 | 王聰

T細胞是人體免疫系統的重要組成部分，不僅有助于清除入侵的病原體，如病毒，還有助于殺死癌細胞。

近年來，以CAR-T為代表的細胞免疫療法，將癌癥患者的T細胞在體外通過改造，令其識別腫瘤細胞表面的抗原，然后把這些細胞輸回病人體內，達到識別、殺死癌細胞的治療效果。自2017年以來，FDA已經先后批準了6款CAR-T細胞療法上市，用于治療白血病和淋巴瘤等血液類癌癥，CAR-T療法的成功應用，讓許多在等待骨髓配型中絕望的人重新燃起了希望，也標志著細胞治療時代的到來。

但接受CAR-T治療后，大約有30%-40%的患者得到持久緩解，這也意味著該療法對一大半的患者效果有限。此外，CAR-T對實體瘤效果不好，目前也沒有治療實體瘤的CAR-T療法上市。

以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點療法，被認為是徹底改變了癌癥治療格局，對多種癌癥有很好的的治療效果，但并非所有患者都有反應，并且隨著治療的進行，耐藥性也隨之出現。因此，提高PD-1抑制劑的有效性或擴展其應用范圍在臨床研究中受到高度關注。

近日，澳大利亞莫納什大學的研究人員在?Cancer Discovery?期刊發表了題為：PTP1B Is an Intracellular Checkpoint that Limits T-cell and CAR T-cell Antitumor Immunity 的研究論文。

該研究發現，抑制T細胞上的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），可以調動全身對癌癥的免疫反應，幫助抑制腫瘤生長。

該研究將PTP1B確定為細胞內免疫檢查點和癌癥治療靶點，PTP1B在腫瘤內T細胞中高表達，其缺失或抑制可增強T細胞抗腫瘤活性并增加CAR-T細胞對抗實體瘤的有效性。

在這項研究中，研究團隊發現，T細胞上的PTP1B的高表達限制了T細胞的擴增并抑制了其細胞毒性作用，從而促進了腫瘤生長。

接下來，研究團隊在小鼠模型中進行了驗證試驗，發現抑制PTP1B，能夠增強癌細胞對PD-1抑制劑的反應。具體來說，T細胞特異性的PTP1B缺失或抑制增加了STAT5信號傳導，這增強了抗原誘導的CD8+T細胞的擴增和細胞毒性作用，從而實現對腫瘤生長的抑制。除此之外，抑制PTP1B還顯著增強了CAR-T細胞治療的有效性。更重要的是，PTP1B的缺失或抑制可以顯著增強CAR-T細胞殺傷實體瘤（包括乳腺癌）的能力，這為CAR-T細胞療法治療實體瘤提出了新的方法。