CAR-T細胞療法在實體瘤中顯示出“有限的成功”，但仍在進行“漸進式改變”

2022 年 3 月 20日，來源/Targeted Oncology。

近年來，已經有幾種 CAR-T 細胞藥物被 FDA 批準用于治療血液系統惡性腫瘤，甚至更多的藥物正在臨床試驗中開發。然而，對于實體瘤領域，沒有 CAR-T 細胞制劑獲得監管批準。

到目前為止，在腦癌、腎癌/肝癌、結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胸部癌和頭頸癌的 1 期研究中，在實體瘤中使用 CAR T 細胞并沒有令人印象深刻的結果。

在接受 Targeted Oncology? 采訪時，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院 Wiliam M. Measey 醫學教授 Steven M. Aldelda 醫學博士討論了 CAR T 細胞在實體瘤研究中的引入以及它與現有技術的不同之處。在血液系統惡性腫瘤中觀察到。

靶向腫瘤學：是否有任何實體瘤看到 CAR T 細胞的發展勢頭？

Albelda：過繼性 T 細胞移植最成功的 1 個是黑色素瘤。這主要是從腫瘤中收集并擴增然后回饋給患者的 T 細胞。這主要是在國家癌癥研究所完成的，但我知道 [德克薩斯大學] MD Anderson 也在這樣做。也有一些公司已經開始嘗試開發它。

大多數情況下，CAR Ts 在實體瘤中的成功非常有限。在肉瘤方面也取得了一些成功。但總的來說，我不知道任何完整的答復。偶爾會有部分反應和一些穩定的疾病，但這與血液腫瘤所見不同。這并沒有阻止人們嘗試。有很多針對多種癌癥、肺癌和間皮瘤的試驗，這是我最熟悉的兩種。但是頭頸部[癌癥]以及腦腫瘤，膠質母細胞瘤，結腸癌，前列腺癌的情況相當活躍。有許多正在進行的試驗。

您能否討論一些正在進行的探索 CAR T 細胞治療實體瘤的臨床試驗？

最好的報告來自紀念斯隆凱特琳癌癥中心的[研究人員]，他們正在用一種靶向這種稱為間皮素的蛋白質的 CAR T 治療間皮瘤患者，但他們在當地使用它。他們發現他們自己并沒有看到對 CAR T 細胞有很好的反應。但幾個月后，他們開始給患者服用 PD-1 抑制劑，然后他們看到了一些反應。

很難知道 CAR T 細胞與 PD-1 療法本身的作用有何不同，因為只有 2 種療法。但至少這是一項取得積極成果的試驗。

將 CAR T 細胞療法引入實體瘤領域可能面臨哪些挑戰？

我認為所有的 CAR T 細胞都會受到腫瘤異質性問題的困擾，其中一些腫瘤細胞表達靶向抗原，而另一些則不表達。對于像 B 細胞白血病和淋巴瘤這樣的疾病來說，這并不是一個真正的大問題，因為幾乎所有細胞都表達目標，即 CD19。對于實體瘤來說，這是一個更大的問題，因為異質性如此之多，以至于幾乎沒有一個腫瘤 100% 的細胞會表達靶抗原。所以這將是一個大問題，要么必須通過靶向多種抗原來解決，要么讓 CAR 運送貨物，然后以不同的方式殺死腫瘤細胞，或者可能在患者體內誘導免疫反應。比 CAR T 細胞更廣泛，可以靶向其他一些抗原。

第二個問題是CAR T 細胞在受到刺激后往往會失去其功能，長期使用相同的抗原，而不是“肇事逃逸”類型的東西。在血液腫瘤和實體腫瘤中都是如此，人們正在研究通過改變 CAR T 細胞的生物學或通過各種遺傳或化學機制，可能會提供抗體或方法來繞過這些被誘導的檢查點抑制劑。這是雙方的問題。

實體瘤的獨特之處在于 CAR T 細胞必須從血液中運輸到腫瘤中。結果證明這是一個非常非常低效的過程。遠少于 1% 的注射細胞最終進入腫瘤。所以這是實體瘤領域的一個領域，我們真的必須努力找出制造細胞或對細胞進行基因改造的方法，這樣他們通常喜歡去的地方不是淋巴結，而是骨髓，我們可以讓它們進入腫瘤。這可能需要以不同的方式制備細胞，并且對細胞的思考方式與我們對血液腫瘤的思考方式完全不同。

所以，有很多挑戰，我個人對這個問題的想法是，我們必須對 T 細胞進行多重適應。這不一定是我們從病人那里得到的東西，因為我們真的不能做很多基因改變，所以它可能是一個現成的產品。我的預測是，我們將使用許多研究人員和公司正在研究的這些多能干細胞或自然殺傷細胞。對于自然殺傷細胞，我認為科學 [表明] 這是更先進的，并且有一些多能 T 細胞的臨床試驗，其生物學鮮為人知。

您現在和將來在實體瘤中使用 CAR T 細胞的關鍵信息是什么？

隨著血液腫瘤的成功，該領域對嘗試在實體腫瘤中取得同樣的成功感到非常興奮，但這可能需要一段時間。如果你想想單克隆抗體療法真正成為主流或更傳統的基因療法需要多長時間，這就是我開始的領域。有時可能需要 20 到 25 年的迭代進展，或者有時會出現重大突破這改變了一切。所以，我認為該領域確實希望實現這一目標，我們正在做出漸進式的改變，希望在接下來的 5 年內，我們將接近血液腫瘤的階段。