系統性硬化癥（SSc）也稱為硬皮病，是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。病變特點為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變，最終導致皮膚硬化、血管缺血。本病臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，除皮膚受累外，它也可影響內臟（心、肺和消化道等器官），作為一種自身免疫病，往往伴抗核抗體、抗著絲點抗體、抗Scl-70等自身抗體。本病女性多見，發病率約為男性的4倍，兒童相對少見。2018年5月11日，國家衛生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，系統性硬化癥被收錄其中

這篇文章最初發表在Clin Rev Allergy Immunol.?2022 Jan 15. doi: 10.1007/s12016-021-08892-z. Online ahead of print，標題為

Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy as a New Approach for the Treatment of Systemic Sclerosis（間充質干細胞治療作為治療系統性硬化癥的新方法）。作者Xiufen Zhuang等來自江蘇大學附屬醫院腫瘤科。

系統性硬化癥 (SSc) 是一種頑固的自身免疫性疾病，其醫療需求未得到滿足。常規免疫抑制療法療效適中，副作用明顯。小分子和抗體的靶向治療仍在小型試點研究中進行研究。

重大突破是自體造血干細胞移植 (AHSCT) 的發展，以治療快速進展的內臟器官受累的難治性 SSc。

然而，晚期內臟受累患者禁用 AHSCT。以免疫抑制、抗纖維化和促血管生成能力為特征的間充質干細胞 (MSCs) 可能是治療 SSc 的有希望的替代選擇。

關于使用 MSC 治療 SSc 的多項臨床前和臨床研究正在進行中。由于 MSC 的主要治療潛力歸因于其旁分泌信號傳導，因此使用 MSC 衍生的細胞外囊泡 (EV)/分泌物/外泌體作為“無細胞”療法可能是規避 MSC 局限性的替代選擇。

間充質干細胞?(MSCs)?

間充質干細胞 (MSCs) 代表了一種有前途的治療方法，這要歸功于它們發揮的多種營養和多效性特性。其中，間充質干細胞表現出抗纖維化、血管生成和免疫調節能力，可能通過作用于疾病中失調的不同過程來治療 SSc。近年來，MSCs的治療效果已在不同的臨床前動物模型中得到證實，并正在I期臨床試驗中進行研究。

正在評估從骨髓或脂肪組織中分離的 MSCs 的同種異體和自體移植。在 SSc 以及其他自身免疫性疾病中使用同種異體 MSC 的基本原理是基于自體 MSC 在這些疾病中可能發生改變的可能性。在 SSc 中，來自文獻的報道是有爭議的。然而，已經報道了氧化環境和與鄰近細胞（成纖維細胞和 ECs）的串擾對 MSCs 功能特性的作用。

SSc 中基于 MSC 的治療的作用機制

MSCs 分化成幾種肌肉骨骼組織細胞類型的能力是第一個引起研究人員和臨床醫生注意的特性。從那時起，人們提出了幾種作用機制，它們通過分泌許多可溶性介質在各種病癥和疾病中發揮重要作用。除了抗凋亡和抗菌功能外，MSCs 對造血干細胞的支持、趨化作用、增殖和保護作用已在很大程度上得到例證。在 SSc 中，MSCs 的主要功能被認為是抗炎以抵消免疫系統的失調，抗纖維化以下調與皮膚和內臟增厚相關的膠原蛋白的過度產生，同時也促進血管生成。對抗廣泛的血管病變。

基于 MSC 治療 SSc 的臨床數據

使用脂肪注射的病例報告

近幾十年來，脂肪組織移植已被用于治療皮膚萎縮或纖維化，這要歸功于其生物相容性和填充特性，以及其在具有再生潛力的多能干細胞或祖細胞中的高含量。2014 年發表了關于雷諾現象患者手部脂肪植入的第一份報告。在接受治療的 13 名患者中，有 9 名患者患有硬皮病。沒有并發癥，治療顯示了一些灌注證據。2015 年，另一項研究報告稱，將脂肪組織衍生細胞注射到 15 名患有手指潰瘍的 SSc 患者的手指后，手指潰瘍、手抓握和疼痛得到顯著改善。最近，在 6 名患者的顴骨和口周區域，一次局部注射與富含血小板的血漿相關的自體 SVF 的效果顯示出皮膚彈性和血管化的改善。這些病例報告提出了一些療效指標，但無法得出 SVF 中包含的 ASC 的作用。

使用 MSC 的病例報告

2008 年報道了首例接受 BM-MSCs 治療進行性彌漫性 SSc 的患者。一名年輕女性患者病情嚴重，對所有免疫抑制藥物均無效。在植入時，她出現了 6 處疼痛性潰瘍，并接受了 6 × 10E7 次同種異體單倍體相關供體 BM-MSC 的靜脈注射。未報告任何不良事件，治療 3 個月后，測量到患者疼痛性潰瘍顯著減少。觀察到手和手指血液循環的血管改善，但Scl-70自身抗體水平沒有降低。2011 年，同一團隊報告了四例異體 BM-MSC 全身注射的補充病例（0.22 至 1.8 × 106 BM-MSCs/kg 體重）。這里再次觀察到血管病變和皮膚纖維化的改善，但該研究強調需要設置 II 期臨床試驗以進行療效評估。

自體 ASC 與透明質酸 (HA) 溶液聯合局部注射已于 2013 年首次測試。8 × 10E5 ASCs/mL HA 的浸潤在每位患者的單個區域進行，無論是在患者同意的情況下選擇的面部還是手臂。該程序顯著改善了六名患者中的四名的皮膚纖維化，一名患者適度改善了皮膚纖維化。所有患者均顯示局部疾病進展停止（100%），其中 4 名患者出現色素異常消退（67%），5 名患者皮膚軟化增加（83%），4 名患者表現出更好的敏感性（67%），1 名患者報告紅斑減少（17%）。該研究表明，ASCs可以成功地植入重癥患者的局部，從而代表了一種良好、可行和有效的基于細胞的軟組織增強策略。有趣的是，同一團隊此后比較了自體脂肪和 ASC 移植，以評估兩組 5 名患者的張口臨床改善情況 (80)。

間充質干細胞的臨床試驗

2015 年發表了第一個開放式 I 期臨床試驗的結果，該試驗評估了 MSCs，更準確地說是含有 MSCs 的 SVF，對 12 名患有嚴重功能性手殘的 SSc 患者的興趣。將自體 SVF 注射到手指是安全的，并且在 6 個月時記錄了疼痛、抓握能力、手指水腫、雷諾現象和生活質量的顯著改善。在 12 個月的隨訪中，觀察到皮膚硬化、運動、水腫和手部力量有顯著改善。因此，SVF 被認為是一種有前途的療法，其效果在注射后至少持續 1 年 。最后，在治療后 22 個月和 30 個月，安全性、耐受性和有效性非常令人鼓舞（82）。同一團隊現在在一項隨機雙盲 II 期試驗中包括 40 名患者，以評估該方法的有效性。

美國國家醫學圖書館 (www.clinicaltrials.gov) 中僅記錄了 4 項臨床試驗。一項試驗已經完成，但沒有結果。自 2014 年以來，其中只有一個在法國招募。這是一項 I/II 期試驗，評估一次靜脈注射家族內同種異體 MSCs 對 20 名患者的影響。該試驗仍在招募患者，數據尚未公布。另一項 I/II 期臨床試驗已于 2017 年 11 月開始。它在 20 名患有指部潰瘍的硬皮病患者的患肢肌肉區域注射后評估同種異體 BM-MSCs 的治療效果?(NCT03211793)。

許多研究現在已經確定了在以局部或全身纖維化為特征的不同臨床前模型中施用來自其他組織來源的 BM-MSC、ASC 或 MSC 的有益效果。臨床上已經描述了一些含有 MSC 的 SVF 或培養擴增的 MSCs 的安全性和有效性的證據，但有效性需要在正在進行的 II 期臨床試驗中進一步證明。來自 BM 或脂肪組織的自體和同種異體 MSCs 正在評估中，但從 SSc 患者中分離的 MSCs 的功能特性發生改變的風險正在爭論中。文獻中報道了相互矛盾的結果，但許多報告討論了克隆形成細胞數量、增殖率、分化和血管生成潛力的減少。

SSc 患者的 MSCs 表現出更成熟的肌成纖維細胞樣表型，這可能與疾病期間微環境信號失調有關。它們表達更高水平的 TβRII 和 TGFβ，它們被釋放到細胞外介質中，在那里它可以以自分泌或旁分泌方式發揮作用。此外，MSCs 和 ECs 之間的串擾有助于改變參與血管生成的不同分子的表達，誘導血管周圍 MSCs 向肌成纖維細胞群轉變，進一步支持纖維化過程。來自 SSc 患者的 MSCs 組成性過表達參與纖維化和血管生成過程的介質的發現可能表明 MSCs 被繼發于疾病發作的環境改變，或者它們可能參與疾病的病理生理學。關于將自體 MSCs 用于臨床應用，可能需要對其功能特性進行進一步研究。