間充質(zhì)干細(xì)胞治療2 型糖尿病的臨床研究現(xiàn)狀

糖尿病一直是影響世界的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)最新統(tǒng)計(jì),至 2019 年,全球糖 尿病患者已有 4. 63 億,患病率高達(dá) 8. 3%,預(yù)計(jì)到 2030 年,世界糖尿病發(fā)病人數(shù)將達(dá)到 5. 78 億,至 2045 年將達(dá) 7 億。2019 年,中國(guó)有 1. 16 億糖尿病患者, 患者人數(shù)居世界首位。根據(jù) 2013 年我國(guó)慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)結(jié)果,18 歲及以上人群 2 型糖尿病 (T2DM)患病率為 10. 4%。

處理糖尿病是許多人的日常斗爭(zhēng)。它可能需要幾乎不斷地預(yù)先考慮一個(gè)人白天什么時(shí)候吃什么，是否需要以及需要多少胰島素，無(wú)數(shù)次手指刺以檢查血糖水平，以及不斷攜帶胰島素和測(cè)試儀，這些帶來(lái)的額外不便以及他們度過(guò)這一天所需的一切可能伴隨終生。

糖尿病

糖尿病是指身體無(wú)法有效產(chǎn)生或使用胰島素的一系列疾病，胰島素是將食物轉(zhuǎn)化為能量所需的激素。糖尿病的原因尚不清楚，到目前為止，還沒(méi)有治愈方法。糖尿病是當(dāng)今美國(guó)第七大死亡原因。

糖尿病主要分為三種類(lèi)型：

1型是一種自身免疫性疾病

2 型與遺傳和生活方式風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)

妊娠糖尿病發(fā)生在懷孕期間

穩(wěn)定胰島素水平是控制糖尿病的關(guān)鍵。今天的標(biāo)準(zhǔn)治療側(cè)重于補(bǔ)充身體的胰島素，通常是通過(guò)注射（針頭）或胰島素泵，佩戴在體外。這需要患者每天多次測(cè)試他或她的血糖水平，并仔細(xì)維持血胰島素水平。雖然這被認(rèn)為是目前最好的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，但研究人員希望找到一種方法來(lái)幫助身體產(chǎn)生或更好地調(diào)節(jié)自身的胰島素水平。

正在研究的一種方法是使用干細(xì)胞在胰腺中產(chǎn)生產(chǎn)生胰島素的胰島。雖然干細(xì)胞療法尚未治愈 1 型糖尿病，但有記錄表明患者已經(jīng)多年無(wú)需注射胰島素。一些臨床試驗(yàn)正在使用臍帶血干細(xì)胞專(zhuān)門(mén)治療糖尿病。

干細(xì)胞治療 II 型糖尿病

2020 年，研究人員收集并分析了 2010?年至 2020?年間發(fā)表的 13 項(xiàng)研究，其中 342 名患者接受了臍帶血中豐富的干細(xì)胞，另外 111 名患者接受了臍帶組織中豐富的干細(xì)胞治療糖尿病。雖然不是每個(gè)人都對(duì)治療有反應(yīng)，但研究人員觀察到血糖控制得到改善，對(duì)胰島素的依賴(lài)減少，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)四年。雖然結(jié)果顯示了使用干細(xì)胞治療糖尿病的前景，但仍有一些問(wèn)題沒(méi)有得到解答，包括誰(shuí)是理想的候選者、最佳給藥途徑是什么、最佳劑量是多少以及是否需要多次輸血。

巴西治療 I 型糖尿病的研究

在巴西進(jìn)行的一項(xiàng)包括 21 名成年 1 型糖尿病患者的臨床試驗(yàn)表明，干細(xì)胞輸注可以治愈這種疾病，至少可以持續(xù)數(shù)年。2019年發(fā)表在《免疫學(xué)前沿》雜志上的結(jié)果顯示，大多數(shù)患者在三年半的時(shí)間內(nèi)不再使用胰島素，而一名患者在八年內(nèi)不必使用胰島素。“我們現(xiàn)在了解到干細(xì)胞移植可以成功治療某些糖尿病，”Chan Soon-Shiong Shapiro 糖尿病杰出主席、糖尿病免疫學(xué)系教授/創(chuàng)始主席和監(jiān)測(cè)員 Bart Roep 博士說(shuō)。

Bart Roep, Ph.D.

“我們發(fā)現(xiàn)了預(yù)測(cè)這些結(jié)果的免疫特征——無(wú)論是有利的還是不利的——這是邁向 1 型糖尿病個(gè)性化醫(yī)療的第一步，”羅普博士說(shuō)。“了解為什么它有時(shí)會(huì)失敗將使我們能夠?yàn)槟切┎恍业幕颊咴O(shè)計(jì)新的治療策略。此外，這是 T1D 可以治愈的第一個(gè)明確證據(jù)。”

在研究中，1 型糖尿病患者在不使用胰島素的情況下輸注后持續(xù)了長(zhǎng)達(dá) 30 個(gè)月；然而，在那之后，獲益開(kāi)始減少，大多數(shù)長(zhǎng)期不使用胰島素的患者最終恢復(fù)使用胰島素。這表明可能有其他機(jī)制在起作用，或者遺傳背景可能仍然有影響。為了對(duì)抗這種影響，我們注入了 T 調(diào)節(jié)細(xì)胞 (Tregs)。在短期隨訪(fǎng)中，八名患者中有六名患者輸注 Tregs 降低了胰島素需求，其中兩名患者不再需要胰島素。

該研究中的干細(xì)胞是自體造血干細(xì)胞。它們與臍帶血中發(fā)現(xiàn)的干細(xì)胞類(lèi)型相同。由于 1 型糖尿病（通常稱(chēng)為青少年糖尿病）是一種在生命早期就出現(xiàn)的自身免疫性疾病，因此很容易看出這項(xiàng)研究的結(jié)果可以證明對(duì)出生時(shí)儲(chǔ)存臍帶血的人有益。臍帶血是這些造血干細(xì)胞的最佳來(lái)源，因?yàn)樗鼈冇字汕也淮嬖谌魏斡伤ダ弦鸬耐蛔儭?/p>

這項(xiàng)研究的結(jié)果是在同一研究人員最近得出的結(jié)論之后得出的，即 1 型糖尿病不是由免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊產(chǎn)生胰島素的 β 細(xì)胞引起的，而是由受到影響的 β 細(xì)胞本身影響免疫反應(yīng)引起的。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療糖尿病的機(jī)制?

糖尿病是一種絕對(duì)或相對(duì)胰島素缺乏導(dǎo)致的以 慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中 T2DM 占比 90%～95%。目前治療藥物包括磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、α 葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-Ⅳ抑制劑、SGLT-2抑制劑、 GLP-1受體激動(dòng)劑、胰島素等藥物，但這些傳統(tǒng)的治 療方法存在各自的局限性，而且只能暫時(shí)控制血糖， 不能從根本上治愈 T2DM。MSCs 治療糖尿病是一 種基于細(xì)胞的治療方法，其自身的可再生、分化潛能 以及免疫抑制特性，已在 T2DM 中顯示出較好的治 療效果，為治療糖尿病提供了新的思路及可能的發(fā) 展方向。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，MSCs 是治療 T2DM 的新方法，其可能機(jī)制?包括：①逆轉(zhuǎn) β 細(xì)胞 去分化，從而減輕β細(xì)胞功能障礙、保護(hù)內(nèi)源性胰島 β 細(xì)胞；②干細(xì)胞移植后歸巢到受損胰腺并分化為 胰島β細(xì)胞；③向炎癥微環(huán)境遷移，產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因 子，減輕炎癥反應(yīng)，減少脂肪組織和肝臟中的脂肪含 量，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量；④通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的分化潛 能及旁分泌作用促進(jìn)胰島細(xì)胞再生；⑤改善胰島素 抵抗；⑥分泌多種細(xì)胞因子，進(jìn)一步誘導(dǎo)胰島α細(xì)胞 轉(zhuǎn)變?yōu)?β 細(xì)胞，減少胰高血糖素分泌增加胰島素分 泌以降低血糖。外泌體通過(guò) AMPK 通路激活自噬， 改善T2DM大鼠肝臟糖脂代謝，需進(jìn)一步驗(yàn)證。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療（MSCs） 2 型糖尿病的臨床研究現(xiàn)狀

近年來(lái),各國(guó)學(xué)者對(duì)干細(xì)胞移植治療糖尿病進(jìn) 行了深入研究。截至 2020 年 4 月,以“ diabetes” 和 “stem cell”為關(guān)鍵詞,檢索美國(guó) NIH 全球最大的臨 床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(www. ClinicalTrials. gov),結(jié)果顯示 全球范圍內(nèi)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)共計(jì) 211 項(xiàng),其中關(guān)于 T1DM 共 62 項(xiàng),T2DM 共 74 項(xiàng),糖尿 病并發(fā)癥 85 項(xiàng)。

干細(xì)胞類(lèi)型包括異體 UC-MSCs、 自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞、自體或異體 BM-MSCs、自體 或異體脂肪 MSCs、異體牙髓 MSCs 等。在中國(guó)范圍 內(nèi)開(kāi)展的干細(xì)胞治療糖尿病病臨床試驗(yàn)共計(jì) 39 項(xiàng), 其中,使用 UC-MSCs 進(jìn)行治療研究的共 9 項(xiàng),3 項(xiàng) 為 UC-MSCs 治療 T2DM 的研究。

先后已有中國(guó)、美國(guó)、印度等國(guó)家報(bào)道了 MSCs 治療 T2DM 的臨床研究結(jié)果。2008 年,Jiang 等對(duì)胎盤(pán)來(lái)源 MSCs 用于糖尿病的治療進(jìn)行了探 索。研究人員以靜脈注射方式將 1. 35×10 6 / kg MSCs 分 3 次注入 10 例患者體內(nèi),每次輸注間隔時(shí)間為 1 個(gè)月。10 例患者于移植后 6 個(gè)月出現(xiàn)胰島素需求量顯著減少,減量幅度為(29±5. 3)IU,4 例患者胰島素 減量超過(guò) 50%。平均糖化血紅蛋白(HbA1c)由移植 前 9. 8%降至移植后 6. 7%,C 肽和胰島素水平均改善 顯著,所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肝損傷、免 疫排斥等反應(yīng)。

2010 年 5 月,Liu 等采用 UCMSCs 治療 22 例 T2DM 患者,開(kāi)展了 1 項(xiàng)為期 12 個(gè) 月的自身前后對(duì)照試驗(yàn)。該研究選用外周靜脈和脾 動(dòng)脈兩種 MSCs 移植途徑,兩次移植以 5 d 為間期,共 輸注 1×10 6 / kg MSCs。HbA1c 的下降程度在治療后 3 個(gè)月時(shí)顯著減緩,由移植前(8. 20±1. 69)%降低至 (6. 89±0. 90)%;空腹血糖在 MSCs 移植后不同監(jiān)測(cè) 時(shí)間點(diǎn)均有不同程度下降,在 6 個(gè)月時(shí)差異最為顯 著,并在 12 個(gè)月隨訪(fǎng)期內(nèi)維持在較低水平。口服葡 萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h 血糖在術(shù)后 1 個(gè)月達(dá)到最低。空腹 C 肽在術(shù)后 1 個(gè) 月開(kāi)始增加,并在 6 個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值。HOMA-2B (homeostasis model assessment)從移植前的(65. 99± 23. 49)%增加至 6 個(gè)月時(shí)的(98. 86±43. 91)%,在 12 個(gè)月隨訪(fǎng)期恢復(fù)至(86. 0±37. 1)%。所有需使用胰 島素的患者注射劑量均較移植前顯著減低,并在 12 個(gè)月內(nèi)維持較低水平;29%(5 / 17)患者胰島素注射 劑量減少超過(guò) 50%;41%(7 / 17)患者在術(shù)后 2 ~ 6 個(gè) 月停用外源性胰島素,達(dá)到完全緩解狀態(tài)并平均維 持(9. 3±3. 8) 個(gè)月。此外,5 例口服降糖藥的患者 中,有 1 例停用口服降糖藥。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療 2 型糖尿病的臨床研究結(jié)果

已開(kāi)展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及小樣本臨床研究觀察到 MSCs 移植可改善 T2DM 動(dòng)物的胰島 β 細(xì)胞功能, 降低 T2DM 患者的胰島素用量,改善 HbA1c 水平以 及 C 肽分泌,為糖尿病患者血糖控制提供了一種治 療新策略。