未來醫(yī)學(xué)治療手段將以細(xì)胞治療為主

演講實(shí)錄：

我想跟各位聊聊未來的藥物。在聊未來之前， 我想稍稍回顧一下過去。縱觀醫(yī)療藥物的歷史， 我們對(duì)于疾病和藥物治療的觀念 還停留在一個(gè)非常簡(jiǎn)單的模型上。事實(shí)上這個(gè)模型簡(jiǎn)單到可以用六個(gè)英語單詞概括：Have disease（生?。?，Take pill（吃藥），Kill something（殺死一些東西）。

這個(gè)簡(jiǎn)單的模型占據(jù)主導(dǎo)地位，原因顯然是由于抗生素革命帶來的。可能很少有人知道，我們前不久剛剛慶祝了抗生素進(jìn)入美國一百周年。但你們一定知道，抗生素的引入簡(jiǎn)直是個(gè)重大變革。你拿到的化學(xué)制劑，不管是從自然提取的，還是從實(shí)驗(yàn)室人工合成的，服用之后它會(huì)遍布至你的全身，找到它的目標(biāo)，然后鎖定目標(biāo)——一種微生物或者它的一部分——通過非常精巧和特別的手段，關(guān)閉目標(biāo)的某一個(gè)功能。結(jié)果就是：當(dāng)你感染了過去的不治之癥——例如肺炎、梅毒、肺結(jié)核——變成可以治愈的疾病。如果你感染了肺炎，你可以服用青霉素，殺死微生物，治好疾病。

多么美妙的想法，鑰匙、鎖的比喻多么貼切，還有殺死一些東西的歸納，橫掃了生物醫(yī)學(xué)。這種轉(zhuǎn)變是史無前例的。而過去100年間，我們一直不停的嘗試復(fù)制這個(gè)模型 想要用到非感染導(dǎo)致的疾病上，像是糖尿病、高血壓、心臟病之類的慢性病。有些管用，有些不行。讓我來詳細(xì)說明：現(xiàn)在如果把你體內(nèi)所有可能的化學(xué)反應(yīng)都列舉出來，組成一個(gè)大集合，大部分人都會(huì)覺得至少得上百萬種反應(yīng)。我們假設(shè)是100萬種。現(xiàn)在你會(huì)問，在所有藥物的醫(yī)學(xué)化學(xué)反應(yīng)中，有多少部分是真正能夠有效鎖定的? 答案是250個(gè)。其他是未知的化學(xué)領(lǐng)域。換句話說，你體內(nèi)只有0.025%的化學(xué)反應(yīng)適用于現(xiàn)在的“鑰匙和鎖”的機(jī)制。如果你將人體生理學(xué)看成是一個(gè)巨大的全球電話網(wǎng)絡(luò)，有著相互作用的節(jié)點(diǎn)和部分，那么我們所有的化學(xué)藥物加起來也只是占據(jù)了 這個(gè)巨大網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)小小邊角。我們現(xiàn)有的藥物加起來就像是堪薩斯州州威奇托市的一個(gè)小小接線員，在笨拙地處理10條或15條電話線。

所以現(xiàn)在我們應(yīng)該怎么辦？我們是否能夠重新組織現(xiàn)有的方式？事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)自然界為我們提供了一個(gè)完全不一樣的視角去看待疾病。跟“疾病，藥物，靶點(diǎn)”模式不同。自然界是自下向上的，一層一層發(fā)展起來的，不是自上向下，而是自下而上。我們首先有了一些能夠自我控制、半自主的單位，稱為細(xì)胞。這些基本的單元結(jié)合在一起組成了器官，這些器官有機(jī)地組合在一起構(gòu)成了人。這最終構(gòu)造了這個(gè)豐富的生態(tài)系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)也是能夠自我約束，是半自主的。

這種層次化的模式的好處在于，相對(duì)于自上向下的模式而言，它帶給了我們一個(gè)完全不同的視角去看待疾病。拿癌癥作為例子：自從1950年代以來，我們竭盡全力用“鎖和鑰匙”的模型去攻克癌癥。我們用了大量的靶向療法、放療、化療手段去殺死細(xì)胞，我們都知道這取得了一些效果。對(duì)于白血病這樣的疾病有效。對(duì)于某些類型的乳腺癌有效，但是最終你走到了這條路的盡頭。直到近10年前左右，我們開始考慮利用自身的免疫系統(tǒng)，畢竟癌細(xì)胞并不是長在真空里的。癌細(xì)胞確實(shí)是長在人體器官里的，你可以用器官自身的機(jī)制來防御。所以能夠借用人類自身的免疫系統(tǒng)去攻擊癌細(xì)胞。事實(shí)上這個(gè)思維轉(zhuǎn)變誕生了 一些非常令人矚目的新藥物。

最后還有環(huán)境級(jí)別的問題，不是么？當(dāng)我們改變環(huán)境的時(shí)候，沒想過癌癥的問題。但是讓我來給你展示一個(gè)高度致癌物環(huán)境，稱之為「囚禁」。你拿來孤獨(dú)，你加上沮喪，再加上約束，都加上，放在一張白紙上卷起來，加上一種最為有效的神經(jīng)刺激物——尼古丁，你把這種最容易成癮的致癌成分放進(jìn)來，你就有了一個(gè)容易引發(fā)癌癥的環(huán)境。但是你也可以擁有抗癌癥環(huán)境。可以嘗試自己創(chuàng)造一個(gè)小環(huán)境，例如為了預(yù)防乳腺癌而改變荷爾蒙環(huán)境。我們正在嘗試為其它癌癥而改變新陳代謝環(huán)境。

或者像是抑郁這樣的疾病。再次重申，自下向上地，從1960和1970年代開始，我們當(dāng)時(shí)還是竭力地嘗試去關(guān)閉神經(jīng)細(xì)胞之間運(yùn)行的分子，如血清素、多巴胺，嘗試從這個(gè)角度治療抑郁。一開始有一些進(jìn)展，但是很快就走到了盡頭。現(xiàn)在我們知道，更好的方式或許是改變組織的生理狀況，也就是大腦的結(jié)構(gòu)，改變大腦的結(jié)構(gòu)和連接，而且理所當(dāng)然的，我們注意到談話療法能夠有效的做到這一點(diǎn)，并且后續(xù)的研究也表明 談話療法和藥物質(zhì)量的結(jié)合，要比單獨(dú)使用任何一種方法都要更加有效。我們能否構(gòu)想出一種能夠改變抑郁的浸入式的環(huán)境？你能夠完全隔絕抑郁發(fā)出的刺激信號(hào)嗎？再次重申，需要順著組織構(gòu)成的層次自下向上地考慮。在這里最重要的事情，可能不是有藥物本身，而是比喻的說法相比于現(xiàn)在的“殺死某些東西”，對(duì)于大量的慢性退行性疾病—— 腎衰竭、糖尿病、高血壓、關(guān)節(jié)炎，或許我們要做的反而應(yīng)該是“培養(yǎng)一些東西”。而這之中的關(guān)鍵，可能就是重塑我們的藥物觀。

這個(gè)想法，即感知認(rèn)識(shí)上的轉(zhuǎn)變，來自我10年前一次個(gè)人經(jīng)歷。大概10年前——我常年跑步——我在周六早上照常跑了一會(huì)兒，回來后從床上醒來時(shí)發(fā)現(xiàn)腿動(dòng)不了了。我的右膝蓋腫得厲害，而且能夠聽見骨頭跟骨頭摩擦的聲音。做醫(yī)生有一樣好處，便是可以自己預(yù)約MRI掃描。第二周我做了MRI掃描，結(jié)果就像展示的那樣，簡(jiǎn)單的說，骨頭之間的半月型軟骨層已經(jīng)被徹底的磨掉了，骨頭也受損了。

現(xiàn)在，如果你為我感到難過，那么讓我來告訴你一些信息。如果給在做的所有人都做一次MRI，在座各位中60%以上的人會(huì)看到跟我一樣的——骨頭和軟骨退化的跡象。70歲以上女性中有85%的人會(huì)出現(xiàn)中度或重度的軟骨退化。在座的男性中有50%到60%已經(jīng)出現(xiàn)了這種癥狀。所以這是非常常見的疾病。作為醫(yī)生的第二個(gè)好處是，你可以自己給自己治病。所以大約10年前，我們開始著手把這些方法帶到實(shí)驗(yàn)室。并且開始做一些簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)，呆板地想解決退化的問題。我們嘗試了將一些化學(xué)成分 注入動(dòng)物的關(guān)節(jié)囊，嘗試逆轉(zhuǎn)退化現(xiàn)象。經(jīng)過了痛苦而漫長的嘗試，結(jié)果簡(jiǎn)單概括就是——基本上沒有任何效果。一點(diǎn)用都沒有，什么都沒發(fā)生。直到大概7年前，我們來了個(gè)澳大利亞研究生。澳洲人的優(yōu)點(diǎn)就是，他們習(xí)慣把世界倒轉(zhuǎn)來看。

這個(gè)名叫丹的學(xué)生跟我說，?“或許這不是機(jī)能問題，或許也不是化學(xué)問題，或許是干細(xì)胞問題。”換句話說，他有兩個(gè)假想：第一，假設(shè)真有這樣的骨干細(xì)胞構(gòu)造了整個(gè)脊椎骨架、骨頭、軟骨組織、以及骨架周邊的支持物，就像是血液中的造血干細(xì)胞， 就像是神進(jìn)系統(tǒng)中的神經(jīng)干細(xì)胞。假設(shè)二，可能是因?yàn)楣歉杉?xì)胞的退化或失能，導(dǎo)致了關(guān)節(jié)炎這種常見的疾病。所以問題根源可能在于，我們一直在找治療藥物，但是實(shí)際上我們應(yīng)該尋找的是這種細(xì)胞。于是我們換用了新模型，開始尋找這種骨干細(xì)胞。

長話短說，大概五年前我們終于找到了。它們存在于骨架內(nèi)部。圖上是原理圖和真實(shí)的骨頭白色的是骨頭，你看到的紅色管狀的，黃色的細(xì)胞都是由一個(gè)單獨(dú)的干細(xì)胞生長而來的——軟骨、骨組織都來自同一個(gè)干細(xì)胞，這些細(xì)胞太神奇了，它們有四個(gè)特點(diǎn)：第一，它們就存在于我們預(yù)期的位置。它們就存在于骨頭表面之下，存在于軟骨組織下面。你或許知道在生物學(xué)上，位置是很重要的，所以這些干細(xì)胞移動(dòng)到了合適的位置方便生成骨和軟骨。這是第一個(gè)特點(diǎn)。還有一個(gè)有意思的特點(diǎn)，你可以將這些細(xì)胞從脊椎動(dòng)物骨架中分離出來，放在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中，它們會(huì)拼命的構(gòu)造軟骨組織。要知道我們無論用多少錢和愛都沒辦法生成軟骨。它們會(huì)拼命的構(gòu)造軟骨組織。它們通過構(gòu)造軟骨組織把自己卷起來。第三點(diǎn)，它們是我們見過的最神速的修補(bǔ)匠。這是一個(gè)老鼠的骨頭，被我們掰斷了，然后任由其自然恢復(fù)。骨干細(xì)胞出現(xiàn)，修復(fù)了骨頭（黃色部分），修復(fù)了軟骨（白色部分），基本上完好如初。所以基本上，如果你給這些細(xì)胞染上顏色，你就能夠看到它們就像是某種細(xì)胞膠水，填充到骨折的地方，修復(fù)好，然后收工。現(xiàn)在，第四點(diǎn)也是最不好的，這些細(xì)胞的數(shù)量下降地出乎意料的快，隨著你的年齡十倍或者十五倍的減少。

這里最重要的，是我們發(fā)現(xiàn)自己的觀念轉(zhuǎn)變了。我們一開始是為了尋找藥物而努力 最后卻發(fā)現(xiàn)了新的理論。從某個(gè)角度看，我們回到了一開始的想法上：細(xì)胞、組織、環(huán)境，現(xiàn)在我們從骨干細(xì)胞的角度出發(fā)，我們開始將關(guān)節(jié)炎當(dāng)作是細(xì)胞疾病來看待。

接下來的問題就是，那么器官級(jí)別的呢？我們能在體外培育這樣的器官么？我們能夠在磨損的位置直接植入軟骨么？還有更加有趣的，我們能否繼續(xù)向上創(chuàng)造出適宜的環(huán)境？當(dāng)然，我們都知道運(yùn)動(dòng)可以重塑骨骼，但是得了吧，沒人愿意運(yùn)動(dòng)。所以你想過有一天，你能把骨頭拆下來再裝回去，這樣你就可以重塑已經(jīng)退化的軟骨組織了？

最有意思、也是最重要的，這個(gè)模型能否更加廣泛的在醫(yī)療界推廣？重要的是，如我之前所言，不是殺死什么，而是培育什么，這進(jìn)一步的引發(fā)了一系列有趣的問題，影響到我們未來對(duì)于藥物觀念。（未來）你的藥物有沒有可能不是藥片而是細(xì)胞？我們?nèi)绾闻嘤@些細(xì)胞？我們?nèi)绾巫柚惯@些細(xì)胞的惡性增殖？我們已經(jīng)聽說了不受控的細(xì)胞增殖。我們能否在細(xì)胞中植入一些自殺基因來阻止它們的增長？未來你的藥物有沒有可能就是一個(gè)身體器官，在體外培育然后植入體內(nèi)？這樣能否阻止器官的老化？如果這些器官需要記憶呢？例如神經(jīng)系統(tǒng)中的一些器官保存了記憶。我們?cè)趺窗堰@些記憶移植回來？我們能保存這些器官么？這些器官能否根據(jù)患者的不同而分別培育，然后再移植回去？最后可能是最令人困惑的，你的藥物可以是環(huán)境么？治療的環(huán)境能否 （像藥物一樣）申請(qǐng)專利？每個(gè)人類文化里都有巫師這樣的角色，將環(huán)境視為治療的藥物。你能想象我們未來是那樣的么？我們聊了很多模型，也是從模型開始說起的。讓我在結(jié)束的時(shí)候再聊一聊如何構(gòu)造模型。我們科學(xué)家就是做這個(gè)的。你知道，當(dāng)建筑師建造一個(gè)模型，他（她）會(huì)嘗試用微型圖，向你展示想象的世界，但是當(dāng)一個(gè)科學(xué)家構(gòu)造模型的時(shí)候，他（她）給你展示的是世界的隱喻。他（她）嘗試從新的角度看這個(gè)世界。前者是比例的變化，后者是觀念的變化。

現(xiàn)在，抗生素創(chuàng)造了觀念的變化，非常成功地改變了過去百年來我們對(duì)藥物的看法。以前的看法是過度夸張和歪曲事實(shí)，但是未來我們需要新的模型，這是最重要的。

你知道的，現(xiàn)在有種論調(diào)很流行，說我們之所以在疾病的治療上沒有改革性的影響，是因?yàn)槲覀冞€沒有找到足夠強(qiáng)大的藥物，這倒說對(duì)了一半。但是可能真正的原因是 我們對(duì)藥物沒有足夠強(qiáng)大的思維模式。有一點(diǎn)是肯定的，有新的藥物自然是令人喜悅的。但是可能當(dāng)前最緊要的，還是這三個(gè)難以理解的” Ｍ ” 機(jī)制、模型、隱喻。

感謝大家。

提問環(huán)節(jié)：

提問一：我真的喜歡這種隱喻方法。它們?cè)趺绰?lián)系起來的？科技領(lǐng)域有很多的討論 都提到了個(gè)體化醫(yī)療，說我們匯集所有的數(shù)據(jù)，然后未來的藥物會(huì)基于你的基因組 和所處環(huán)境量身定做，這種說法跟你提到的模型是契合的嗎？

演講者：這個(gè)問題很有意思。我們已經(jīng)從基因角度考慮個(gè)體化醫(yī)療有一段時(shí)間了。那是因?yàn)榛虮旧砭褪侵髁鞯碾[喻，同樣也是這個(gè)詞，在今天的醫(yī)療界，我們認(rèn)為基因組會(huì)主導(dǎo)個(gè)體化醫(yī)療的進(jìn)展。但是顯然的，基因組這個(gè)概念只是這個(gè)鏈條最基礎(chǔ)的部分。這個(gè)鏈條最開始真正有組織的單元是“細(xì)胞”。所以如果我們真的要開始個(gè)體化醫(yī)療了，我們需要考慮的是個(gè)性化的” 細(xì)胞療法 “，然后是個(gè)性化的組織和器官療法，最后的最后是個(gè)性化的 浸入式的環(huán)境療法。我覺得現(xiàn)在每個(gè)階段…你知道 用一個(gè)比喻可以形容——“龜速”。也因如此，才可以做到醫(yī)療個(gè)性化。提問二：所以當(dāng)你說未來的藥物是細(xì)胞而不是藥物的時(shí)候，你說的是有可能是自己的細(xì)胞？

演講者：絕對(duì)地。?

提問二：轉(zhuǎn)換成干細(xì)胞，可能還會(huì)跟各種藥物或者別的東西做測(cè)試，然后準(zhǔn)備好。

演講者：這不是可能。我們現(xiàn)在就在做，這是正在發(fā)生的事情。實(shí)際上，我們正在慢慢取得進(jìn)展，并沒有脫離基因組，而是跟基因組結(jié)合。我們稱之為多層級(jí)、半自動(dòng)、自制系統(tǒng)，像是細(xì)胞、器官、環(huán)境。

提問二：非常感謝。

演講者：很榮幸。謝謝。

本期講者Siddhartha Mukherjee是一名癌癥醫(yī)生，同時(shí)也是一名作家。