2012 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)由英國(guó)劍橋大學(xué)的 John B. Gurdon 和日本京都大學(xué)的 Shinya Yamanaka 共同授予，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了如何將成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變成干細(xì)胞。Yamanaka 發(fā)現(xiàn)，僅在一個(gè)特殊細(xì)胞中打開四個(gè)基因，它就會(huì)變回一個(gè)可以成為體內(nèi)任何類型細(xì)胞的基因。2012年到2022年誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）獲諾獎(jiǎng)10年。

圖片：Johns Hopkins

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由于 Yamanaka 發(fā)現(xiàn)了這些所謂的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，約翰霍普金斯大學(xué)細(xì)胞工程研究所、Kimmel 癌癥中心和生物醫(yī)學(xué)工程系的科學(xué)家在干細(xì)胞研究方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

iPS細(xì)胞資源的價(jià)值——了解人類疾病

過去，對(duì)人體組織的研究?jī)H限于腫瘤樣本、患者活檢或捐贈(zèng)的尸體。某些組織，例如大腦中的組織，在 iPS 細(xì)胞出現(xiàn)之前幾乎不可能用于研究。

現(xiàn)在，皮膚活檢或血液樣本可以從患者身上獲取細(xì)胞來制造 iPS 細(xì)胞，這些細(xì)胞可以從身體的任何部位轉(zhuǎn)化為組織，以便在實(shí)驗(yàn)室中研究各種疾病。約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員正在使用 iPS 細(xì)胞來了解和開發(fā)神經(jīng)退行性疾病和精神障礙的新療法。

將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腦細(xì)胞

研究人員從患有嚴(yán)重的早發(fā)性亨廷頓病 (HD) 的人身上生成 iPS 細(xì)胞，并將它們轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，就像那些受致命遺傳性疾病影響的神經(jīng)元一樣。通過創(chuàng)建“培養(yǎng)皿中的 HD”，研究人員希望更好地了解導(dǎo)致 HD 患者的細(xì)胞失能和殺死的原因，并測(cè)試潛在藥物療法的效果。

通過創(chuàng)造“培養(yǎng)皿中的 HD”，研究人員表示，他們?cè)谂Ω玫亓私鈱?dǎo)致 HD 患者的細(xì)胞失能和殺死的原因以及測(cè)試潛在藥物療法對(duì)原本被鎖定的細(xì)胞的影響方面邁出了重要的一步在大腦深處。

該研究發(fā)表在《細(xì)胞干細(xì)胞》雜志上，是亨廷頓病 iPSC 聯(lián)盟的工作，該聯(lián)盟包括來自巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、洛杉磯 Cedars-Sinai 醫(yī)學(xué)中心和加州大學(xué)歐文分校的科學(xué)家，以及其他六組。該聯(lián)盟研究了其他幾種 HD 細(xì)胞系和對(duì)照細(xì)胞系，以確保結(jié)果在不同實(shí)驗(yàn)室中具有一致性和可重復(fù)性。

參與這項(xiàng)研究的其他約翰霍普金斯大學(xué)研究人員包括：Sergey Akimov, Ph.D.; Nicolas Arbez, Ph.D.; Tarja Juopperi, D.V.M., Ph.D.; Tamara Ratovitski; Jason H. Chiang; Woon Roung Kim; Eka Chighladze, M.S., M.B.A.; Chun Zhong; Georgia Makri; Robert N. Cole; Russell L. Margolis, M.D.; and Guoli Ming, M.D., Ph.D.

研究人員將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腦細(xì)胞，這是改善帕金森病治療的有希望的途徑

使用 iPS 細(xì)胞，研究人員已經(jīng)生成了受帕金森病特異性損傷的人類神經(jīng)元類型，并使用各種藥物來阻止損傷。利用iPS技術(shù)讓人類實(shí)現(xiàn)了“培養(yǎng)皿里的帕金森”可以提前尋找新藥或更早使用舊藥。

他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中對(duì)細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)報(bào)告并發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上，這可能會(huì)加快尋找治療無法治愈的神經(jīng)退行性疾病的新藥，但他們說，這可能會(huì)導(dǎo)致他們回到更好的使用方法以前在臨床試驗(yàn)中失敗的藥物。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是經(jīng)過基因重編程到其最原始狀態(tài)的成體細(xì)胞。在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境下，它們可以發(fā)育成人體 200 種細(xì)胞類型中的大部分或全部。

在實(shí)驗(yàn)室中，該科學(xué)家使用 iPS 細(xì)胞來制造多巴胺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元在 PD 中首當(dāng)其沖。60 歲左右，患有這種疾病的人通常會(huì)開始出現(xiàn)癥狀，包括顫抖（震顫）以及行走、運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)困難。在美國(guó)，據(jù)信至少有 500,000 人患有 PD，估計(jì)每年報(bào)告 50,000 例新病例。

約翰霍普金斯大學(xué)團(tuán)隊(duì)從精神分裂癥患者身上制造干細(xì)胞

利用精神分裂癥成人的皮膚細(xì)胞，研究人員創(chuàng)造了 iPS 細(xì)胞，用于篩選治療主要精神疾病的藥物，并可能提供有關(guān)疾病原因的線索。

約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員利用患有精神分裂癥和與主要精神疾病相關(guān)的基因突變的成年兄弟姐妹的皮膚細(xì)胞，使用一種新的和改進(jìn)的“清潔”技術(shù)創(chuàng)造了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPS 細(xì)胞)。

此前該團(tuán)隊(duì)在 Molecular Psychiatry發(fā)表的研究報(bào)告，證實(shí)建立了兩個(gè)新的 iPS 細(xì)胞系，這些 iPS 細(xì)胞的基因名為 Disrupted In Schizophrenia 1 或 DISC1。細(xì)胞沒有用來自病毒的外源 DNA 修改其原始遺傳內(nèi)容。

科學(xué)家們說，這兩個(gè)新細(xì)胞系的干細(xì)胞可以被誘導(dǎo)成為神經(jīng)元等腦細(xì)胞。由于它們具有 DISC1 突變，因此它們將在篩選治療精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁癥等主要精神疾病的藥物方面發(fā)揮重要作用，并為這些疾病的病因提供線索。

研究中使用的皮膚活檢樣本來自一個(gè)美國(guó)家庭，該家庭在 25 年前首次報(bào)道有多名家庭成員患有精神分裂癥。六年前，Margolis 及其同事進(jìn)行的一項(xiàng)基因分析發(fā)現(xiàn)，DISC1 基因的突變?cè)谒谢加袊?yán)重精神疾病的家庭成員中都很常見。兩年前，Margolis 和神經(jīng)生物學(xué)部主任 Christopher A. Ross 醫(yī)學(xué)博士收集了皮膚樣本并將其交付給 Ming 的團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)迄今已成功將其中兩個(gè)樣本重新編程為新的 iPS細(xì)胞系。

開發(fā) iPS 細(xì)胞療法

研究人員正在開發(fā) iPS 細(xì)胞作為替代受損細(xì)胞或在患有遺傳疾病的人中重新引入健康基因拷貝的療法。與其他治療方法相比，iPS 細(xì)胞可能具有治療優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樽⑸鋪碜宰约荷眢w的 iPS 細(xì)胞而不是來自供體的細(xì)胞或組織的患者將不再需要擔(dān)心移植排斥。幾種療法的開發(fā)正在進(jìn)行中。

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用干細(xì)胞糾正鐮狀細(xì)胞病

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使用患者自己的干細(xì)胞，研究人員糾正了導(dǎo)致鐮狀細(xì)胞病 (SCD) 的基因改變，這是一種痛苦的、致殘的遺傳性血液疾病，主要影響非裔美國(guó)人。研究小組警告說，這項(xiàng)工作距離患者臨床使用還有幾年的時(shí)間，但應(yīng)該為開發(fā) SCD 和各種其他血液疾病的基因療法提供工具。

將血細(xì)胞轉(zhuǎn)化為“跳動(dòng)”心臟細(xì)胞的通用無病毒方法

科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出更安全地將血細(xì)胞轉(zhuǎn)化為跳動(dòng)的心臟細(xì)胞的方法。這些 iPS 細(xì)胞衍生的心臟細(xì)胞可以在實(shí)驗(yàn)室中用于測(cè)試治療心律失常和其他疾病的藥物，最終，生物工程師希望開發(fā)出這些細(xì)胞的移植物，以植入患有心臟病的患者體內(nèi)。

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更安全的 iPS 細(xì)胞

盡管 iPS 細(xì)胞前景廣闊，但約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們?nèi)詫?duì)確保 iPS 細(xì)胞療法的安全性持謹(jǐn)慎態(tài)度。研究人員不斷致力于創(chuàng)造更安全的 iPS 細(xì)胞以及更有效的生成方式。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞安全嗎？

約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員開發(fā)出更安全的方法來制造誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員解決了 iPS 細(xì)胞的潛在安全問題。

最初，科學(xué)家通過可能有害的病毒傳遞蛋白質(zhì)——這項(xiàng)技術(shù)引起了極大的關(guān)注。以這種方式衍生的細(xì)胞在隨后移植時(shí)已被證明會(huì)在小鼠體內(nèi)引起腫瘤。

兒科腫瘤學(xué)助理教授、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士 Elias Zambidis 說，現(xiàn)在，科學(xué)家們正在努力消除他們擔(dān)心會(huì)導(dǎo)致致癌突變的步驟。他引用了最近的研究，該研究表明，通過使用更安全的方法運(yùn)送蛋白質(zhì)，從成體細(xì)胞中提取 iPSC 是可行的。

一種用于產(chǎn)生 iPSC 的前瞻性方法是使用所謂的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)，該方法使用專門設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)，無需病毒載體甚至 DNA 即可直接穿梭進(jìn)入細(xì)胞。斯克里普斯研究所的科學(xué)家丁勝、周紅艷等在Cell Stem Cell上發(fā)表的研究報(bào)告說，他和同事在沒有使用有害病毒的情況下制造了小鼠 iPSC。

另外，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種從少量血液樣本中產(chǎn)生 iPS 細(xì)胞的更好方法。這種新方法避免使用可能產(chǎn)生可能導(dǎo)致腫瘤形成的 DNA 變化的外來病毒。

“這些 iPS 細(xì)胞比以前的技術(shù)制造的更安全，因?yàn)樗鼈儾簧婕罢峡赡軐?dǎo)致不受控制的癌細(xì)胞生長(zhǎng)的外來病毒，”該大學(xué)醫(yī)學(xué)副教授 Linzhao Cheng 博士說。血液科，約翰霍普金斯細(xì)胞工程研究所成員。“如果有一天 iPS 細(xì)胞被用作療法，這一點(diǎn)很重要。”

研究人員使用大約少量人類成人血液或臍帶血，在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)血細(xì)胞 8 到 9 天。研究人員隨后將環(huán)狀 DNA 轉(zhuǎn)移到血細(xì)胞中，導(dǎo)入的基因在 14 天內(nèi)開啟，將血細(xì)胞轉(zhuǎn)化為 iPS 細(xì)胞。

該研究小組通過測(cè)試它們像干細(xì)胞一樣表現(xiàn)并分化成其他細(xì)胞類型（如骨骼、肌肉或神經(jīng)細(xì)胞）的能力來驗(yàn)證從成熟血細(xì)胞向 iPS 細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。他們還檢查了十幾個(gè) iPS 細(xì)胞系的 DNA，以確保沒有 DNA 重排。

新方法也比傳統(tǒng)使用皮膚細(xì)胞制造iPS細(xì)胞更有效。在皮膚活檢后，皮膚細(xì)胞需要整整一個(gè)月才能生長(zhǎng)出來，然后才能重新編程為 iPS 細(xì)胞，而血細(xì)胞只需要生長(zhǎng) 8 或 9 天，與使用皮膚細(xì)胞所需的一個(gè)月相比，從血細(xì)胞重新編程 iPS 細(xì)胞所需的時(shí)間也縮短到了兩周。

這種從血細(xì)胞中生成無整合人類 iPS 細(xì)胞的簡(jiǎn)單方法將加速它們?cè)谘芯亢臀磥砼R床應(yīng)用中的應(yīng)用。

來源：Johns Hopkins