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藥物開發的不同復雜程度

撰文：閻影

來源：科學網

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自15年前發現誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）技術以來，干細胞生物學和再生醫學取得了重大進展。通過iPSC的研究，一些新的病理機制得到確定，經iPSC篩選確定的一些新藥正在研發過程中，第一個使用人類iPSC衍生細胞所做的臨床試驗業已啟動。

iPSC可用于探索疾病發生發展的原因，創造和測試新的藥物和療法，并有可能治療以前無法治愈的疾病。用于重編程生成iPSC的體細胞主要包括皮膚細胞和血細胞，在較小范圍，也有采用其他類型體細胞，如毛囊、臍帶血和尿液。

iPSC的細胞商業化用途

目前iPSC商業化用途的主要領域包括：

細胞療法：iPSC正在各種細胞療法應用中進行探索，目的是逆轉機體損傷或疾病。

疾病建模：通過從感興趣的疾病患者中生成 iPSC，并將其分化為疾病特異性細胞，通過這種方法，iPSC 可以“在培養皿中”有效地建立疾病模型。

藥物的開發和發現：iPSC具有提供生物學同類的細胞類型的潛力，這些細胞可以用于針對各類組織細胞的化合物鑒定，化合物篩選，靶標驗證，和作為新藥發現的工具。

個體化醫學：使用CRISPR等基因編輯技術，可以在許多類型細胞中精確，定向地進行基因敲除或敲入，包括單堿基改變，糾正干細胞基因組內的基因差誤。將患者iPSC與基因組編輯技術相結合，為個性化醫療增添了新的途徑。

毒理學測試：iPSC可用于毒理學測試和篩查，即使用iPSC或其衍生的特定組織的細胞，通過活細胞來評估該組織的細胞對化合物或藥物的安全性。

此外，iPSC也可以用于其他產品的研發，如3D生物打印，組織工程等。在工業規模生物反應器大規模生產和分化iPSC技術也在以驚人的速度發展。

近年來，iPSC和其衍生細胞已用于臨床前的測試和早期臨床試驗。首次使用iPSC的臨床試驗始于2008年，如今，這一數字在全球已超過100宗。當前的大多數臨床試驗并不涉及將iPSC 移植到人體，而是以臨床應用為目的，建立和評估 iPSC 細胞株。在這些試驗中，iPSC細胞株是從特定的患者群體中建立的，用來確定這些細胞株是否可以成為對應疾病的良好模型。

目前，iPSC在針對臨床治療方向的研究也顯著增加。自2006年發現iPSC以來，2013年第一個iPSC衍生細胞產品移植到人類患者中僅用了7年時間。2013年是具有里程碑意義的一年，見證了第一個將iPSC移植到人體中的細胞治療。這項工作是由位于神戶的日本理化學中心（RIKEN）Dr. Masayo Takahashi領導的團隊，使用iPSC衍生細胞片在黃斑變性患者中所作的臨床安全性研究。

從2013年至今，使用人類iPSC及衍生細胞的由生物公司主導的和由醫生主導的臨床試驗研究業已啟動。

Cynta Therapeutics

2016年，Cynata Therapeutics公司獲準啟動同種異體iPSC衍生的MSC細胞產品(CYP-001)治療移植物抗宿主反應（GvHD）的首個臨床試驗。

在這項歷史性試驗中，CYP-001達到了所期望的臨床終點，為治療類固醇耐藥性急性GvHD提供了安全性和有效性數據。鑒于這一早期的成功，Cynata Therapeutics目前正在將其iPSC衍生的MSCs推廣到與COVID-19相關的嚴重并發癥，GvHD和嚴重肢體缺血(CLI)的2期臨床試驗。

Cynata Therapeutics也正在啟動一項令人印象深刻的3 期試驗，將在440名骨關節炎（OA）患者中使用iPSC衍生的MSC產品CYP-004。這項試驗是世界上首個涉及iPSC衍生細胞治療產品的3期臨床試驗。

Cynata Therapeutics特有的技術平臺（Cymerus）克服了以商業規模制造細胞產品的許多復雜性和挑戰，可以在成本條件可行，符合良好生產規范(GMP)要求的情況下，生產大量和良好均質性的iPSC衍生MSC。

FUJIFILM

日本商業巨頭FUJIFILM（富士膠片）跨國企業集團通過其9%的公司股權，參與了Cynata Therapeutics的iPSC衍生MSC的共同開發和商業化。FUJIFILM是再生醫學領域最大的參與者之一，通過收購Cellular Dynamics International和Japan Tissue Engineering Co.，兩家生物工程公司，在再生醫學多個治療領域建立了廣泛的基礎。

此外日本藥物公司Healios K.K.還與住友制藥公司合作，正在開啟同種異體iPSC衍生的視網膜細胞治療老年黃斑變性(AMD)的臨床試驗。

Fate Therapeutics

借助CAR-T 領域的發展勢頭，2007年成立，總部在加州的美國Fate Therapeutics藥物公司正在開發產品FT819，是其iPSC衍生CAR-T細胞的現貨產品。FT819是世界上第一個源自克隆性iPSC細胞株的CAR T療法，用于CD19+ 的惡性B細胞腫瘤，具有多項技術來提高CAR T細胞療法安全性和有效性的新特點。使用克隆性iPSC細胞株作為起始細胞來源，可以大規模生產并以工業化規模交付現貨CAR-細胞產品，以應對大量的臨床需要。2020年7月，Fate Therapeutics宣布FDA批準其全球首個iPSC衍生CAR-T細胞FT819的新藥研究（IND）申請。

2019年2月，明尼蘇達大學與Fate Therapeutics合作開發的異基因iPSC衍生自然殺傷（NK）細胞獲得FDA批準進行臨床試驗。Fate Therapeutics 正在探索其iPSC產品FT516和FT500的臨床應用，這兩種細胞產品是iPSC衍生的NK成品細胞的候選著。2019年12月，該公司發布了其1期臨床研究的有希望的臨床數據。

美國NIH

2019年12月，美國國立衛生研究院(NIH)宣布將在美國開展的第一項iPSC 衍生細胞治療的臨床試驗。該試驗的這項I/IIa 期臨床試驗治療12名晚期老年黃斑變性患者的地圖狀萎縮（geographic atrophy），將iPSC衍生的視網膜色素上皮 (RPE)細胞植入單眼，目標是恢復垂死的視網膜細胞。

文末的話

一般而言，誘導多能干細胞（iPSC）的細胞治療目標，包括沒有其他可行治療方法以及需要修復或替換功能失效組織的任何疾病或損傷。盡管在疾病建模和藥物開發應用中使用 iPSC取得了進展，但在人類患者中實現iPSC及各種類型的衍生細胞治療的廣泛應用仍是一條漫長的道路。